Untersuchungen von Resistenzmechanismen und Prognosefaktoren bei Philadelphia Chromosom positiver akuter lymphatischer Leukämieund Blastenkrise bei chronischer myeloischer Leukämie unter derTherapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib (Glivec®)

Das Bcr-Abl Onkogen kodiert für eine Nichtrezeptor-Tyrosinkinase, welche durch die aktivierte Abl-Tyrosinkinaseaktivität zur malignen Transformation hämatopoetischer Zellen führt. Bei etwa 95% der Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) und etwa 30% der erwachsenen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) läßt sich das Bcr-Abl Onkogen nachweisen. Die Bcr-Abl positive ALL zeichnet sich dabei durch eine besonders schlechte Prognose trotz intensiver Polychemotherapie aus. Mit dem Abl-Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib steht eine kausale Therapieoption für Patienten mit Bcr-Abl positiver Leukämie zur Verfügung. Die ersten klinischen Studien begannen 1999. Dabei zeichnen sich jedoch Patienten mit CML in Blastenkrise und Patienten mit ALL durch eine hohe Rate an Therapieversagern aus. Dies betrifft sowohl das direkte Therapieversagen (sog. primäre Resistenz) als auch die frühzeitige Entwicklung von Rezidiven nach initialem Therapieansprechen (sog. sekundäre Resistenz). Das von der Leber synthetisierte Akute-Phase-Protein α1-saures Glykoprotein (AGP) bindet Imatinib mit hoher Affinität. Dies führt zur Verringerung der freien Imatinibkonzentration. Da Imatinib nur in freier Form aktiv von der Leukämiezelle aufgenommen wird, könnte die Serumkonzentration von AGP das Therapieansprechen auf Imatinib beeinflussen. Tierexperimentelle Daten konnten dies belegen. Daten bei Menschen liegen jedoch nur wenige vor. Überwiegend stammen diese Daten von Patienten mit CML in chronischer Phase, zudem sind die Ergebnisse teilweise wiedersprüchig. Ob die AGP Konzentration bei Patienten mit CML in Blastenkrise oder Bcr-Abl positiver ALL einen Einfluss auf die Wirkung von Imatinib hat, ist aufgrund fehlender Daten unklar. In dieser Arbeit konnte die Bedeutung des APG als Resistenzmechanismus und Prognosefaktor für die Behandlung von Patienten mit CML in Blastenkrise und Bcr-Abl positiver ALL sowohl in vitro als auch in vivo belegt werden. In vitro führten Patientenseren mit steigender Konzentration von AGP zu einer signifikanten Abschwächung der Wirkung von Imatinib auf die Bcr-Abl positive Zelllinie BV173. In vivo wurde der Zusammenhang zwischen der AGP Konzentration und dem Erfolg der Therapie mit Imatinib bei 42 erwachsenen Patienten mit Bcr-Abl positiver ALL (32 Patienten) bzw. CML in Blastenkrise (10 Patienten) untersucht. 25 Patienten (59,5%) erreichten unter der Therapie mit Imatinib als einziges zytoreduktives Medikament eine komplette Remission. Patienten, die eine komplette Remission erreichten, hatten signifikant niedrigere AGP Werte, als Patienten, die keine komplette Remission erreicht hatten. Ein AGP-Wert im Normbereich hatte einen positiven Vorhersagewert von 86% und eine Spezifität von 88% bezüglich des Erreichens einer kompletten Remission. Patienten mit erhöhten AGP Werten hatten verglichen mit Patienten mit normwertigen AGP Konzentrationen eine jeweils signifikant kürzere mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression (1,5 Monate vs. 4,9 Monate), kürzere mediane krankheitsfreie Überlebenszeit (1,4 Monate vs. 4,7 Monate), kürzere mediane Gesamtüberlebenszeit (3,9 Monate vs. 16,5 Monate) sowie niedrigere Fünfjahresüberlebensrate (4% vs. 36%). Damit belegt diese Arbeit mit dem bisher größten Patientenkollektiv und dem bisher längsten Beobachtungszeitraum die Bedeutung von AGP als Prognosefaktor für die Imatinibbehandlung von Patienten mit CML in Blastenkrise und Bcr-Abl positiver ALL und liefert einen Beitrag zum Verständnis der Resistenzentstehung. Möglicherweise könnte die Bestimmung von AGP in Zukunft zur Therapiestratifizierung beitragen.Treatment results in patients with Bcr-Abl positive acute lymphoblastic leukemia (ALL) and chronic myelogenous leukemia (CML) in blast crisis were extremely poor. The ABL tyrosine kinase inhibitor imatinib has shown an overall response rate of 60% in those patients who failed chemotherapy, although the duration of response was shortlived. In this work the acute phase drug binding protein alpha1-acid glycoprotein (APG) could be defined as a leukemic cell independent resistance mechanism, and as a prognosis factor both in vitro and in vivo. Using sera from donors with rising concentrations of AGP resulted in inhibiting of the effect of imatinib on the Bcr-Abl positive cell line BV173 in vitro. In vivo, the relationship between AGP levels and the outcome of the treatment with imatinib were compared in 42 Patients with Bcr-Abl positive ALL (32 patients) or CML in blast crisis (10 patients). 25 patients (59,5%) achieved a complete remission (CR). Patients achieving a CR had significantly lower AGP concentrations than patients with initial therapy failure. An AGP value in the normal range had a positive prediction value of 86% and a specificity of 88% respective a CR. Patients with elevated AGP concentrations were characterised by a shorter median time to progression (1.5 months vs. 5.1 months), a shorter mediane disease-free survival time (1.4 months vs. 9.1 months), a shorter median overall survival time (3.9 months vs. 23.8 months) and a lower five-years survival rate (4% vs. 36%) than patients with AGP concentrations in the normal range. Thus, this data shows for the first time the importance of AGP as a prognosis factor and resistance mechanism for the treatment of patients with CML in blast crisis and Bcr-Abl positive ALL with imatinib. In future, determination of the AGP concentration could be used for therapy stratification