Einfluss der Valproinsäure und ihrer Derivate auf die Vermehrung des humanen Zytomegalievirus in Zellen des retinalen Pigmentepithels

Die Infektion von retinalen Pigmentepithel (RPE)-Zellen mit humanen Zytomegalieviren (HCMV) ist ein Modell für die HCMVRetinitis, die bei Immunsupprimierten, insbesondere bei AIDS-Patienten, zu einer Erblindung führen kann. In dieser Arbeit wurde der Einfluss des klinisch u.a. zur Behandlung von Epilepsie verwendeten Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitors Valproinsäure (VPA) und von Strukturderivaten auf die HCMV-induzierte Antigenexpression in RPE-Zellen nach 24-stündiger Vorinkubation sowie auf die Histonacetylierung, als Indikator für die HDACHemmung, untersucht. Eine 24-stündige Vorinkubation mit VPA führte zu einer konzentrationsabhängigen Erhöhung der HCMV Immediate Early Antigen (IEA)- und Late Antigen (LA)-Expression im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle. Die Verwendung von VPA 1mM, einer therapeutischen Plasmakonzentration, führte zu einer 3fach erhöhten IEA- und einer 3-fach erhöhten LA-Expression. Darüber hinaus erhöhte die VPA-Behandlung die Menge an acetyliertem Histon H4, was auf eine VPA-induzierte Histondeacetylase (HDAC)- Hemmung hindeutet. Die Untersuchung systematisch strukturell veränderter VPA-Derivate zeigte, dass die HCMV IEA und LA Expression in strikter Korrelation mit der Erhöhung der Menge an acetyliertem Histon H4 erfolgte. VPA-Derivate, die keinen Einfluss auf die Histonacetylierung zeigten, beeinflussten die HCMV Antigen-Expression nicht. Die Ergebnisse legen nahe, dass die VPA-induzierte HDAC-Hemmung eine zentrale Rolle im Rahmen der erhöhten HCMV Antigen-Expression in RPE-Zellen spielt. Ob die hier erzielten Ergebnisse eine klinische Bedeutung haben, ist unklar. VPA sollte jedoch bei Patienten mit einem HCMV Retinitis-Risiko mit Vorsicht verwendet werden.Infection of retinal pigment epithelial (RPE) cells with human cytomegalovirus (HCMV) represents a model for HCMV retinitis. HCMV retinitis may cause blindness in immunocompromised individuals, especially in AIDS patients. Here, the influence of therapeutic concentrations of the antiepileptic valproic acid (VPA), a drug known to inhibit histone deacetylases (HDACs), was studied on HCMV antigen expression and on cellular levels of acetylated histones (a surrogate for HDAC inhibition) in RPE cells. VPA caused a concentrationdependent increase in HCMV immediate early antigen (IEA)- and late antigen (LA)-expression compared to nontreated control cells after a 24h preincubation period. VPA 1mM, a therapeutic concentration, caused a 16-fold increase in IEA and a 50-fold increase in LA expression. Moreover, VPA increased cellular levels of acetylated histone H4 indicating HDAC inhibition. Use of systematically structurally modified VPA derivates indicated that HCMV IEA and LA expression are increased in strict correlation with enhanced levels of acetylated histone H4. VPA derivatives that did not induce histone acetylation did not increase HCMV antigen expression. These results suggest VPA-induced HDAC inhibition to play a central role within VPA-induced increased HCMV antigen expression. The clinical relevance of these results is unclear. However, VPA should be used with care for patients at risk of HCMV retinitis