Influence of duration of cyclosporine A-therapy and extent of cyclosporine A-blood-levels on the development of acute transplant rejection and of accelerated coronary artery disease in an rat heterotopic cardiac transplantation model

Hintergrund: Neben anderen Faktoren wird Ciclosporin A (CSA) immer wieder mit der Entwicklung der Transplantatvaskulopathie (TVP) in Verbindung gebracht. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, den Einfluss verschiedener CSA-Regime auf die TVP in einem heterotopen Herztransplantationsmodell der Ratte zu bestimmen. Methoden:Nach heterotoper Herztransplantation (Lewis auf Fisher 344) wurden die Tiere mit 3mg/kgKG/d bzw. 12mg/kgKG/d, welches subkutan appliziert wurde, behandelt. Die Kontrollgruppe erhielt kein CSA. Die CSA-Blutspiegel wurden alle 10 Tage bestimmt. 20, 40, 60 und 80 Tage post transplantationem wurden die Inzidenz und der Schweregrad, gemessen als MVO (mean vessel occlusion), der TVP bestimmt. Ergebnisse: In der 12mg-Gruppe waren die CSA-Blutspiegel fast zehnmal höher als in der 3mg-Gruppe. Nur in der 12mg-Gruppe war die Inzidenz der TVP signifikant zur Kontrollgruppe reduziert. Kontinuierliche Therapie mit 3mg und 12mg CSA reduzierte die MVO signifikant, verglichen mit der Kontrollgruppe (p<0,05). Der Vergleich beider Dosisgruppen untereinander zeigte keine signifikanten Unterschiede. Das Absetzen der CSA-Therapie führte sowohl bei der Inzidenz als auch bei der MVO nach 80 Tagen zum Erreichen von Werten, die gegenüber der Kontrollgruppe nicht signifikant abwichen. Schlussfolgerung: Trotz der exzessiv höheren CSA-Blutspiegel der Hochdosigruppe im Vergleich zur Niedrigdosisgruppe konnte keine Schweregraderhöhung der TVP im Vergleich zur Niedrigdosigruppe festgestellt werden. Somit war CSA in diesen tierexperimentellen Ansatz nicht für die Entstehung der TVP verantwortlich.BACKGROUND: Among other factors, cyclosporine (CsA) is linked with the development of accelerated coronary artery disease (ACAD) after transplantation. The objective of this study was to assess the influence of different CsA regimens on ACAD after rat heart transplantation. METHODS: After heterotopic cardiac transplantation (Lewis to Fisher), animals were treated with 3 or 12 mg/kg per day of CsA, administered subcutaneously. The control group received no therapy. CsA blood levels were determined every 10 days. 20, 40, 60 and 80 days after grafting, the incidence of ACAD was determined and the extent of ACAD was assessed as mean vessel occlusion (mvo). RESULTS: In the 12-mg group, CsA levels were nearly 10-fold higher than in the 3-mg group. Only in the 12-mg CsA group was the incidence of ACAD significantly reduced when compared with controls. Continuous therapy with 3 mg and 12 mg of CsA significantly reduced the mvo at when compared with control animals (p <.05). However, comparing the two dosages, there were no significant differences. When the limited course of CsA application was used we did not observe significant differences in mvo at Day 80 upon comparison of 3-mg and 12-mg CsA treatment versus untreated animals. CONCLUSIONS: Despite the excessive increase in CsA blood levels we did not observe an increase of ACAD in the high-dose group compared with the low-dose group. Therefore, CsA did not enhance the development of chronic rejection in this experiment