Dynamique d'un réseau métabolique avec un modèle à base de contraintes : approche par échantillonnage des trajectoires solutions

In this thesis, I propose an approach based on the formalism of constraint-based models to study the dynamics of a metabolic system. By combining the sampling of the solutions space and the use of a "feasibility" constraint between the considered time periods, this approach allows to model the dynamic of a metabolic system taking into account the variability of experimental measurements. The feasibility constraint between time periods ensures that each "solution trajectory" corresponds to a succession of flux maps which leads to some kinetics of concentrations that are consistent with the experimental measurements. The generation of a population of solution trajectories allows several analyses. On the one hand, the predicted flux maps can be used to estimate the most plausible flux within the network studied. On the other hand, the distribution of predicted concentrations enables to assess the model used for studying the metabolic network. The fact that this approach is based on the formalism of constraint-based modeling allows, using the steady-state assumption of the system, to study metabolic networks of relatively large size, and to use experimental data that are easily measurable, such as biomass concentration and extracellular metabolites concentration. This approach by "solution trajectories" has been used to study the dynamics of the metabolism of Corynebacterium glutamicum, when grown under biotin-limited condition. The results allowed, first, to attest the functioning of the method, and second, to propose several hypotheses about biological phenomena that take place during this particular growth condition.À l’issue de ce travail de thèse, je propose une approche basée sur le formalisme des modèles à base de contraintes, pour étudier la dynamique d’un système métabolique. En associant l’échantillonnage de l’espace des solutions avec l’utilisation d’une contrainte de « faisabilité » entre les périodes de temps considérées, cette approche permet de modéliser la dynamique d’un système métabolique en prenant en compte la variabilité des mesures expérimentales. La contrainte de faisabilité entre les périodes permet de garantir que chaque « trajectoire solution » correspond à une succession de cartes de flux qui conduit à des cinétiques de concentrations cohérentes avec les mesures expérimentales. Les populations de trajectoires solutions générées autorisent différents types d’analyses. D’une part, les répartitions de flux prédites peuvent être utilisées afin d’estimer les répartitions de flux les plus plausibles au sein du réseau étudié. D’autre part, la distribution des concentrations prédites permet d’évaluer le modèle utilisé pour étudier le réseau métabolique. Le fait que cette approche soit basée sur le formalisme de la modélisation à base de contraintes permet, moyennant l’utilisation de l’hypothèse d’état stationnaire du système, d’étudier des réseaux métaboliques de taille relativement grande, et d’utiliser des données expérimentales qui sont aisément mesurables, par exemple les concentrations en biomasse et en métabolites extracellulaires. Cette approche par « trajectoires solutions » a été utilisée afin d’étudier la dynamique du métabolisme de Corynebacterium glutamicum, lorsqu’elle est cultivée en condition de limitation en biotine. Les résultats obtenus ont permis d’une part d’attester du fonctionnement de la méthode, et d’autre part de proposer plusieurs hypothèses quant aux phénomènes biologiques qui ont lieu pendant cette condition particulière de croissance