Zelluläre Ursachen des unterschiedlichen Ansprechens HPV-assoziierter und Noxen-induzierter Plattenepithelkarzinome der Kopf- Halsregion auf eine kombinierte Radiochemotherapie

Plattenepithelkarzinome der Kopf- /Halsregion (HNSCC) stellen eine sehr häufige Tumorerkrankung dar. Man unterscheidet bei HNSCC Tumoren hinsichtlich ihrer Ätiologie zwischen Humanen Papillomavirus (HPV) assoziierten Tumoren und durch Noxen wie Nikotin und Alkohol induzierten Karzinomen. Während die Inzidenz für letztere eher stagniert, zeigt sich für HPV-assoziierte Tumore eine starke Zunahme der Inzidenz besonders in der westlichen Welt. Klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit HPV-positiven Tumoren ein besseres Ansprechen unabhängig vom verwendeten Therapieregime aufweisen. Dies spiegelt sich auch in einem Gesamtüberleben von > 80 % wieder. Im Gegensatz dazu beträgt das Gesamtüberleben HPV-negativer HNSCC weniger als 50 %. Bislang wird in der Therapie beider Tumorentitäten jedoch nicht unterschieden. In fortgeschrittenen Stadien werden HNSCC Tumore mit einer definitiven oder adjuvanten Cisplatin basierten Radiochemotherapie behandelt. Derzeit rekrutieren einige Studien, die eine Deeskalation der Behandlung HPV- assoziierter Tumore prüfen. Die biologischen Hintergründe für das bessere therapeutische Ansprechen HPV-assoziierter Tumore sind jedoch nicht abschließend geklärt. Ziel der hier vorliegenden Arbeit war es, intrinsische Ursachen für das bessere Ansprechen auf eine Radiochemotherapie in vitro zu analysieren. Hierfür wurden das klonogene Zellüberleben, die Zellzyklusprogression, die Proliferation, die Zellviabilität, die Expression von viralen Onko- und humanen Tumorsuppressorproteinen, Zelltod- und DNA-Reparaturmechanismen in vier HPV-negativen und vier HPV-positiven HNSCC Zelllinien nach Bestrahlung und Cisplatininkubation untersucht. In Übereinstimmung mit klinischen Daten von HPV-positiven HNSCC Tumoren, ließ sich auch bei HPV-positiven Zelllinien eine signifikant größere Empfindlichkeit gegenüber Bestrahlung oder Cisplatin feststellen. Zudem ließen sich HPV-positive Zelllinien durch eine simultane Cisplatininkubation deutlich stärker radiosensibilisieren als HPV-negative HNSCC Zelllinien. Nach alleiniger Bestrahlung fand sich in HPV-positiven im Vergleich zu HPV-negativen Zelllinien ein ausgeprägter und prolongierter Arrest in der G2-Phase des Zellzyklus. Es fanden sich keine Unterschiede im Gehalt an residuellen DNA-Doppelstrangbrüchen zwischen HPV-positiven und HPV-negativen Tumorzelllinien. Allerdings zeigte sich besonders nach Cisplatininkubation in HPV-positiven Zelllinien einer Zunahme der Apoptose. Während es nach Bestrahlung zu einem Anstieg der viralen Onkoproteine E6 und E7 kam, führte eine Cisplatininkubation und die Kombination dieser mit Bestrahlung zu einer signifikant geringeren Expression beider Proteine. Es konnte jedoch keine Änderung der Expression des Tumorsuppressorproteins p53 festgestellt werden. Somit scheinen Störungen der Zellzyklusregulation gemeinsam mit Änderungen der Expression der viralen Onkoproteine grundlegend für die höhere Sensibilität HPV-positiver Tumorzelllinien sowohl gegenüber Bestrahlung und Cisplatin alleine, als auch gegenüber einer kombinierten Radiochemotherapie zu sein. Es zeigt sich, dass kombinierte Effekte der Strahlen- und Cisplatintherapie gerade für HPV-positive HNSCC relevant sein können und bei der Planung zukünftiger Deeskalationsprotokolle zu berücksichtigen sind