Modulation der angeborenen Immunität der Lunge durch Umwelteinflüsse und allergische Entzündung

Die Atemwege des Menschen sind von einem mehrzelligen Epithel ausgekleidet. Dieses Atemwegsepithel ist nicht nur eine physikalische Barriere für Pathogene, sondern auch aktiv an der angeborenen Immunität beteiligt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Komponenten der angeborenen Immunantwort des Respirationstrakts und des Atemwegsepithels bei bakterieller Entzündung unter Einfluß von Zigarettenrauch und allergischer Entzündung zu charakterisieren. Als erstes wurde die angeborene Immunantwort von Atemwegsepithelzellen in vitro untersucht. Es zeigte sich, daß Atemwegsepithelzellen Toll-like Rezeptoren (TLR) exprimieren und sich durch Pathogene sowie deren Bestandteile aktivieren lassen. Dies zeigte sich in der Induktion von Zytokinen, Chemokinen und antimikrobiellen Peptiden. Als nächstes wurden die beiden antimikrobiellen Peptide LL-37/hCAP-18 und hBD-2 in Atemwegssekreten von Pneumoniepatienten und Patienten mit COPD (chronic obstructive pulmonary disease) basierend auf einem α1-Antitrypsin-Mangel nachgewiesen. Im Fall der Patienten mit COPD ergab sich ein Zusammenhang zwischen Entzündung und den Konzentrationen von hBD-2 und LL-37/hCAP-18. Während einer Exazerbation waren die Konzentrationen von hBD-2 und von LL-37/hCAP-18 signifikant höher als nach dem Abklingen der Exazerbation. Rauchen ist die wichtigste Ursache für chronische Bronchitis und COPD. Es wurde daher die Auswirkung von Zigarettenrauch auf die angeborene Immunität von Atemwegsepithelzellen untersucht. Es ergab sich, daß Zigarettenrauch in vitro einerseits zu einer MAP Kinasen und NF-κB abhängigen Abgabe pro-inflammatorischer Zytokine führte, anderseits aber Rauch die durch Bakterien induzierte Expression von β-Defensinen hemmte. Es zeigte sich weiter, daß an der geminderten β-Defensin Expression reaktive Sauerstoffspezies beteiligt sind. In Rachenspülwassern von Patienten mit einer Pneumonie ergab sich eine negative Korrelation zwischen der Konzentration des β-Defensins hBD-2 und den „Packyears“, d.h. der Menge an gerauchten Zigaretten. Bei der allergischen Entzündung des Respirationstrakts spielen Th2-Zytokine eine Rolle. Die in dieser Studie durchgeführten in vitro Experimente zeigten, daß Th2-Zytokine die Expression von β-Defensinen bei Atemwegsepithelzellen hemmen. In vivo Studien in einem murinen Asthma-Modell ergaben darüber hinaus, daß die allergische Entzündung zu einem Abwehrdefekt bei einer bakteriellen Infektion führt. Dieser Abwehrdefekt, der sich in einer verzögerten Klärung der bakteriellen Infektion zeigte, konnte auf eine geminderte Abgabe pro-inflammatorischer Zytokine, einen geminderten Einstrom von neutrophilen Granulozyten und eine geminderte Abgabe des antimikrobiellen Peptids CRAMP zurückgeführt werden. Die vorliegende Studie zeigt, daß das Atemwegsepithel aktiv an der angeborenen Immunität beteiligt ist und daß äußere Einflüsse wie Zigarettenrauch aber auch eine allergische Entzündung das Abwehrsystem der Lunge beeinflussen