Untersuchungen zur differentiellen Plasmaproteinexpression bei Diabetikern unter Glitazontherapie

In dieser Studie wurden die Auswirkungen einer Pioglitazontherapie bei Typ 2 Diabetikern auf das Proteom des menschlichen Plasmas untersucht. Mit der 2D-Gelelektrophorese konnten vielfältige Veränderungen im Proteom identifiziert werden. Die Proteine Orosomucoid (Alpha1-Acid Glykoprotein), Haptoglobin, Transthyretin, Hämopexin, Ig J, Profilin und Apolipoprotein A1 (HDL) veränderten ihre Konzentrationen. Viele Veränderungen deuteten auf eine Verminderung der Inflammation im Organismus und auf eine Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage hin. Das Protein, das sich am signifikantesten veränderte, war Profilin-1. Bis auf Profilin waren die Reaktionen der Proteine auf Inflammation und die diabetische Stoffwechsellage bereits bekannt, was den Nutzen der 2D-Gelelektrophorese hervorhebt. Mit Western Blots konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von Pioglitazon den Profilinspiegel im Plasma bei sieben von zehn behandelten Diabetikern steigert. Gesunde Probanden hatten ebenfalls hohe Profilinspiegel. Eine Gruppe von 50 untersuchten KHK-Patienten wies dagegen auffallend wenig Profilin im Plasma auf. Darauf wurden Gefäße von Diabetikern und einer Gegenprobe eines Nicht-Diabetikers immunhistochemisch mit dem Profilin-Antikörper gefärbt. Es zeigte sich eine starke Anreicherung von Profilin in arteriosklerotischen Plaques. Diese Entdeckungen legen nahe, dass Profilin ein Marker für die endotheliale Dysfunktion sein könnte. Darauf wurden Endothelzellen (HUVEC) und ihre Reaktion auf Pioglitazon, Metformin, Gliclazid, Interleukin-6, Ketocholesterol, Hydroxycholesterol und Kombinationen dieser Stoffe mit Pioglitazon untersucht. Die Sekretion von Profilin wurde in vitro nur von Ketocholesterol, Pioglitazon oder Pioglitazon plus Gliclazid beeinflusst. Pioglitazon erwies sich als einziger Stoff, der das intrazelluläre sowie das sezernierte Profilin senkt. Alle anderen Stoffe steigerten das intrazelluläre Profilin. Pioglitazon neutralisierte in den verschiedenen Kombinationen die Profilinsteigerung durch andere Medikamente. Bei der Kombination von Pioglitazon mit Gliclazid setzte sich die Pioglitazonwirkung sogar durch und senkte das Profilin. Die Regulation des endothelialen Profilingehaltes durch Medikamente und Interleukin-6 stellen neue Erkenntnisse dar. Profilin könnte bei zellulären Regelprozessen der endothelialen Dysfunktion einen wichtigen Botenstoff darstellen. Es könnte ebenfalls ein Mediator der Pioglitazonwirkung sein, da es in wichtige Signalkaskaden involviert ist, die auch durch Pioglitazon angesprochen werden. Da Pioglitazon pathologische Entwicklungen am Endothel und im Gesamtorganismus unterbrechen konnte, scheint es gute Anwendungsmöglichkeiten in der Behandlung des Diabetes mellitus und eventuell der Arteriosklerose zu haben