Design adaptation methods for genetic association studies

Genetische Assoziationsstudien stellen eine häufig verwendete Methode zur Identifikation von Suszeptibilitätsgenen komplexer Erkrankungen (z.B. Asthma, Adipositas, Brustkrebs) dar. Um bei diesen Studien eine Aussage bezüglich der statistischen Power bei vorgegebenem Signifikanzniveau (Risiko eines Fehlers 1. Art) machen zu können, ist die Angabe der zu genotypisierenden Personen notwendig. Valide Fallzahlplanungen hängen stark von den erwarteten genetischen Effekten ab und über letztere sind oft keine oder nur sehr wenige Informationen verfügbar. Ziel dieser Dissertation ist es, Methoden zur daten-adaptiven Anpassung des Studienplans für den Bereich genetischer Assoziationsstudien einzuführen, zu entwickeln und zu evaluieren. Nach einer Einleitung in die oben skizzierte Problematik wird zunächst die Planung und Auswertung einer konfirmatorischen Kandidatengenstudie unter Einbeziehung der gegebenen Unsicherheiten dargestellt. Zu diesem Zweck wird eine adaptive, gruppen-sequentielle Prozedur entwickelt. Ist bei einer Zwischenauswertung kein Verwerfen der Nullhypothese möglich, kann mit Hilfe des vorgeschlagenen Verfahrens eine datenabhängige Anpassung des Studiendesigns erfolgen. Ein Beispiel ist die Fallzahländerung in Abhängigkeit von Schätzern genetischer Effekte, die ebenfalls im Rahmen dieser Arbeit erarbeitet werden. Anschließend erfolgt die Übertragung dieser Idee auf genomweite Assoziationsstudien. Neben der genomweiten Kontrolle des Fehlers 1. Art (family-wise type I error rate in a strong sense)kann das neu entwickelte zweistufige Verfahren, bedingt durch seine Flexibilität, zu einer größeren Kosteneffizienz im Vergleich zu allen bisher propagierten Verfahren beitragen. So ist nun beispielsweise auch die Auswahl genetischer Marker für eine zweite Genotypisierungsstufe anhand biologischer Kriterien möglich. Die entwickelten Verfahren für Kandidatengen- und genomweite Assoziationsstudien werden sowohl theoretisch als auch an Hand von Simulationsstudien evaluiert. Zusätzlich werden reale Datensätze komplexer Phänotypen zur Demonstration der Anwendbarkeit der Verfahren verwendet. Den Abschluss der Dissertation bildet eine Diskussion zu Perspektiven und Grenzenadaptiver Verfahren und genetischer Schätzer in genetischen Assoziationsstudien komplexer Erkrankungen