Vergleich von Proteinbindetaschen unter Verwendung neuronaler Netze: von der Struktur zur Funktion und zum Ligandendesign

Das Projekt ist den Bereichen Proteinfunktionsanalyse und computergestütztes Wirkstoffdesign zuzuordnen. Durch die Auflösung des menschlichen Genoms und die Verbesserung experimenteller Techniken wie Röntgenstrukturanalyse und NMR-Spektroskopie ist eine Vielzahl von Proteinstrukturen gelöst worden. Das Projekt setzt sich mit der Frage auseinander, wie aus der Information dieser sehr großen Anzahl vorhandener Proteinstrukturen Wissen für das rationale Wirkstoffdesign gewonnen werden kann. Mit diesem Wissen können die Funktion eines neuen Proteins und eine Leitstruktur für einen potentiellen Liganden vorhergesagt werden. Die Bindetasche eines Proteins ist eine Vertiefung in der Oberfläche des Proteins, an die ein endogener Ligand bindet. Viele Vorgänge werden im Organismus durch diese wechselseitige Erkennung von Proteinen und ihren Liganden gesteuert. Das verlangt vom Rezeptor ein hochkonserviertes Muster an molekularen Erkennungseigenschaften, die diese räumliche Ausrichtung der Reaktionspartner aufeinander festlegen. Es ist davon auszugehen, dass Proteine, die Ähnlichkeiten in ihren Bindetaschen aufweisen, ähnliche Liganden binden und auch eine ähnliche Funktion ausüben. Um die Proteinfunkton genau charakterisieren zu können und einen denkbaren Therapieansatz zu entwickeln, müssen Leitstrukturen für einen passenden Liganden des Proteins gefunden werden. Die Pharmaindustrie sucht nach solchen Leitstrukturen mit ’High Throughput Screening’. Dabei werden riesige Verbindungsbibliotheken mit geeigneten molekularen Testsystemen durchmustert. Diese Form der Leitstruktursuche ist jedoch sehr kosten- und zeitintensiv. Auch sind die Ergebnisse nicht leicht auszuwerten. Aus diesem Grund setzt man zunehmend auf die Entwicklung von Computermethoden. Durch den Vergleich von Substrukturen in Proteinbindetaschen ist es möglich, gezielt Fragmente von passenden Liganden zu bestimmen und die Funktion neuer Proteine vorherzusagen