Population genetics of immune function genes: a study of Amerindian populations

Sinais de pressão seletiva têm sido descritos em vários genes. Dentre esses, os genes do sistema imune parecem ser um importante alvo de seleção natural. Diversos estudos têm demonstrado a atuação de pressões seletivas também modulando o padrão de diversidade de regiões reguladoras. Populações Ameríndias possuem uma história evolutiva relativamente recente, com processos demográficos marcantes e novos desafios ambientais trazendo diferentes pressões seletivas. Dessa forma, elas oferecem ótimas oportunidades para estudos de seleção natural. Com o intuito de ampliar os conhecimentos sobre como a seleção natural vem atuando nas populações humanas, o presente estudo propôs uma análise populacional de três loci de função imunológica, caracterizados previamente como alvos de seleção, em populações Ameríndias: dois pertencentes ao complexo KIR (KIR2DL4 e KIR3DL1/S1) e regiões regulatórias do gene HLA-G. Evidências de ação de seleção balanceadora em populações Ameríndias foram encontradas para os genes KIR2DL4 e KIR3DL1/S1. Para KIR3DL1/S1 foram observadas evidências de seleção natural atuando em dois níveis diferentes de variação: (1) para a ausência e presença dos alótipos KIR3DL1 e KIR3DL1/S1 e (2) para a manutenção de diferentes linhagens do alótipo KIR3DL1/S1. Comparações da diversidade do gene KIR2DL4 com marcadores autossômicos mostram que os processos demográficos têm um importante papel na modulação da variabilidade genética observada nessas populações, mas não explicam todos os padrões de variação encontrados. Os resultados de análises das regiões promotora e 3\'UTR do gene HLA-G mostraram evidências de seleção balanceadora atuando na região promotora em populações Ameríndias e na região 3\'UTR em uma população européia. Além disso, análises dessas duas regiões conjuntas mostraram que essas estão altamente associadas e dois haplótipos divergentes em alta freqüência foram encontrados, os quais podem estar relacionados com diferentes atividades reguladoras. Análises dos SNPs encontrados nas regiões reguladoras do HLA-G não mostraram associação com diferenças nos níveis de expressão da molécula. Esse resultado sugere que mais do que SNPs individuais, a combinação desses SNPs em diferentes haplótipos é responsável pela variação dos níveis de expressão da molécula HLA-G.The diversity of several genes has been explained by the action of natural selection. Among them, the immune system genes are highlighted. In addition, several studies have demonstrated the action of selective pressure modulating the diversity of regulatory regions. Amerindian populations have a relatively recent evolutionary history, with remarkable demographic processes and new environmental challenges with different selection pressures. Therefore, those populations are excellent candidates for studies of natural selection. In order to broaden the knowledge of how natural selection has been acting in human populations, this study proposed a population analysis of three loci, previously characterized as targets of selection in Amerindian populations: two from the KIR complex (KIR2DL4 and KIR3DL1/S1) and regulatory regions of HLA-G. Evidence of action of balancing selection in Amerindian populations was found for KIR2DL4 and KIR3DL1/S1 genes. For KIR3DL1/S1 gene were observed evidences of natural selection acting on two different levels of variation: (1) absence and presence of KIR3DL1 and KIR3DL1/S1 allotypes and (2) maintenance of different strains of KIR3DL1 allotype. Correlations between the diversity of KIR2DL4 and autosomal markers show that the demographic processes have an important role in modulating the genetic variation observed in these populations, but do not explain all the variation patterns found. The results of analysis of promoter regions and 3\'UTR of the HLA-G gene revealed evidence of balancing selection acting at the promoter region in Amerindian populations and at the 3\'UTR region in a European population. Furthermore, the analysis of these two regions together showed that t both are highly related and divergent haplotypes at high frequency were found, which may be related to different regulatory activities to maintain a balance of high and low expression of the gene. Analyses of SNPs found in the regulatory regions of HLA-G were not associated with differences in expression levels of the molecule. Together, these results suggest that the effetc