Efficacy of atypical antipsychotics versus clozapine in patients with refractory schizophrenia: systematic review and meta-analysis

INTRODUÇÃO: Considera-se a clozapina como padrão-ouro para o tratamento de pacientes com esquizofrenia refratária, com base principalmente em sua eficácia comprovadamente superior em relação aos antipsicóticos típicos. No entanto, os dados acerca do uso de outros antipsicóticos atípicos ainda são escassos ou divergentes. Tendo em vista que o uso de clozapina está associado a várias limitações, existe uma necessidade não atendida de alternativas terapêuticas eficazes e seguras para a esquizofrenia refratária. MÉTODOS: Foi realizada uma revisão sistemática de estudos controlados e randomizados (ECRs), comparando clozapina aos outros antipsicóticos atípicos, em pacientes com esquizofrenia refratária. Foram realizadas metanálises avaliando a eficácia das intervenções, medida por meio de escalas de avaliação de sintomas psicóticos. A resposta ao tratamento foi medida por meio da porcentagem de respondedores ou pela mudança média ou valores finais dos escores das escalas. Quando possível, foram realizadas metanálises da comparação entre clozapina e outro antipsicótico atípico específico. Os tamanhos de efeito foram dados pelo risco relativo (RR) ou pela diferença entre médias (DM), ponderada ou padronizada, acompanhados dos respectivos intervalos de confiança de 95%. As metanálises foram realizadas utilizando-se o modelo de efeitos fixos, ou aleatórios, no caso de haver heterogeneidade entre os estudos. Foram realizadas análises de sensibilidade, excluindo-se estudos que haviam incluído pacientes intolerantes junto à população refratária. RESULTADOS: Onze ECRs foram incluídos, representando 1182 pacientes, com 12 comparações entre clozapina e antipsicóticos atípicos: quatro com risperidona, um com ziprasidona e sete com olanzapina. Considerados como um grupo, não foi possível determinar diferenças no tamanho de efeito entre a clozapina e os outros antipsicóticos atípicos em nenhum tipo de medida geral de sintomas psicóticos. A metanálise que combinou as mudanças médias e os valores finais da PANSS e da BPRS apresentou uma diferença de médias de 0,00 (IC95%= -0,12, 011). Foi observada superioridade marginal dos antipsicóticos atípicos para sintomas negativos, medidos pelos valores finais da PANSS (DM= -1,96, IC95%= -3,44, -0,48). Foi observado que os estudos que compararam a clozapina à olanzapina tiveram doses finais médias altas de olanzapina (médias de 17,2 mg/d a 33,6 mg/d), o que pode ter influenciado nos resultados.CONCLUSÕES: Os antipsicóticos atípicos, particularmente a olanzapina em doses altas, podem representar uma alternativa de tratamento para pacientes com esquizofrenia refratáriaBACKGROUND: Clozapine is considered as the gold standard for the treatment of patients with refractory schizophrenia, based upon its well established superior efficacy against typical antipsychotics. Nevertheless, data on other atypical antipsychotics are still scarce or divergent for this population. Considering that clozapine use is associated to several caveats, there is an unmet need for safe and efficacious alternative therapeutic approaches for refractory schizophrenia. METHODS: It was conducted a systematic review of randomized clinical trials (RCTs) comparing clozapine to other atypical antipsychotics in patients with refractory schizophrenia. Metanalyses assessing the efficacy of interventions were performed. Efficacy was measured by psychotic symptoms scales. Response to treatment was measured by the percentage of responders or by mean change or endpoints values of such scales. Whenever possible, metanalyses comparing clozapine to other specific atypical antipsychotic were performed. Effect sizes were shown as relative risks (RR) or weighted or standardized mean differences (MD), with 95% confidence intervals. The fixed effect model was used, unless studies were considered heterogeneous. Sensivity analyses were performed with the exclusion of studies which had included intolerant patients along with true refractory patients. RESULTS: Eleven RCTs were included, figuring 1182 patients, with 12 comparisons between clozapine and other atypical antipsychotics: four with risperidone, one with ziprasidone, and seven with olanzapine. Considered as a group, it was not possible to determine different effect sizes between atypical antipsychotics and clozapine for any general measure of psychotic symptoms. Pooled mean change and endpoint PANSS and BPRS scores metanalysis presented a zero mean difference (MD=0.00, CI95%= -0.12, 0.11). Atypical antipsychotics were shown to be marginally superior to clozapine for negative symptoms, measured by PANSS negative symptoms subscale endpoint scores (DM= 1.96, CI95%= -3.44, -0.48). Studies which compared clozapine to olanzapine had relatively high mean final olanzapine doses (means ranging from 17.2 mg/d to 33.6 mg/d), what might have influenced the results. CONCLUSIONS: Atypical antipsychotics, particularly high dose olanzapine, can represent an alternative therapeutic approach to patients with refractory schizophreni