Perfil Genómico do Carcinoma da Cabeça e Pescoço: Existem Preditores para as Diferentes Taxas de Sobrevivência?

O Carcinoma Epidermoide da Cabeça e Pescoço (CECP) é uma neoplasia que surge nas regiões do trato aerodigestivo superior, incluindo a cavidade oral, orofaringe, laringe, hipofaringe e língua e é o sexto tumor mais comum em todo o mundo. O desenvolvimento deste carcinoma resulta da acumulação gradual de alterações e instabilidade genética e epigenética que levam à carcinogénese e progressão tumoral. Têm sido efetuados alguns estudos com vista a identificar alterações genómicas possíveis de serem utilizadas na classificação, diagnóstico e prognóstico, incluindo a previsão da eficácia do tratamento. Apesar dos avanços efetuados nas tecnologias de diagnóstico e modalidades de tratamento, estes tumores continuam a ser diagnosticados em estádios avançados sem significativas melhorias nas taxas de sobrevivência. O objetivo deste trabalho é testar a seguinte hipótese: será que as diferentes taxas de sobrevivência dos doentes de CECP estão associadas à presença de tumores com diferentes assinaturas genómicas? Recorrendo a resultados provenientes da técnica de Hibridização Genómica Comparativa em array (aCGH) referentes à variação do número de cópias (CNV) de material genético, conjuntamente com a informação clínicopatológica dos doentes com diagnóstico de CECP, foram analisados 104 doentes com recurso às plataformas de software Matlab R2014a, R3.1.2 e SPSS. Desta forma, como resultados deste projeto foi verificada a associação das variáveis dependentes estádio do tumor, localização do tumor e presença de metástases relativamente aos dados de aCGH e foram identificadas as regiões mínimas comuns alteradas mais frequentes nos cromossomas. Foi também possível avaliar a eficácia dos dois classificadores, Random Forest e SVM, para classificar dados e foram testadas as variáveis dependentes, onde apenas a condição metástases/recidiva mostrou mais significância em classificar novos dados. Similarmente foi quantificada a importância das variáveis para a classificação em relação às regiões obtidas pelo processo de redução de variáveis, e foram obtidas 11 regiões cromossómicas clinicamente relevantes, sendo que amplificações das regiões 11q13.5-q14.1, 22q11.22-q11.23, 3p14.3-p14.2 e 11p14.1-p13 e deleções das regiões 22q11.22-q11.23, 6q16.1-q16.3, 17q21.31-q21.32, 3p14.3-p14.2 e 3q26.31-q26.33 apresentaram pior prognóstico e um tempo de sobrevida menor; e amplificações das regiões 17q21.31-q21.32 e 1q21.1-q21.2 apresentaram melhor prognóstico e uma sobrevivência maior. Por fim, identificaram-se potenciais biomarcadores/preditores para o CECP: APPL1, contido na região 3p14.3-p14.2 quando amplificada, tem um maior Perfil Genómico do Carcinoma da Cabeça e Pescoço: Existem RESUMO Preditores para as Diferentes Taxas de Sobrevivência? xii Joana Margarida Morgado Menoita risco de metástases; e os genes BCR e SMARCB1, contidos na região 22q11.22-q11.23 quer quando deletada ou amplificada, apresentam um pior prognóstico. Em conclusão, respondendo à questão fundamental deste projeto, os doentes de CECP dependendo das suas assinaturas genómicas têm diferentes taxas de sobrevivência e, consequentemente, melhor ou pior prognóstico. A descoberta de biomarcadores com aplicabilidade na prática clínica auxiliará na antecipação do aparecimento e/ou progressão da doença. Palavras-chave: carcinoma epidermoide da cabeça e pescoço; alterações genéticas; metástases/recidiva; biomarcadores/preditores