Bicalutamida: um contributo para a investigação do processo de cristalização e de co-cristalização

Nos últimos anos a engenharia de cristais tem evoluído muito rapidamente, especialmente devido ao elevado interesse na síntese de co-cristais farmacêuticos. Isto porque, através destes, é possível, por vezes, obter propriedades físico-químicas e farmacocinéticas adequadas para o ativo farmacêutico. Assim, esta dissertação centra-se na investigação da formação de co-cristais e de misturas sólidas com interesse em aplicação farmacêutica, entre o composto em estudo, a bicalutamida, e vários co-formadores previamente selecionados. Para tal, foram utilizados métodos de síntese que envolvem a mecanoquímica, tanto manual como em moinho de bolas, ambos com e sem adição de solvente. A molécula de bicalutamida, com vários grupos funcionais, tem possibilidade de formação de diversos sintões supramoleculares, o que a torna um bom modelo para investigar efeitos de competição inter-sintões na formação de co-cristais. Para avaliação deste efeito foram selecionados diversos grupos de co-formadores, com variações moleculares sistemáticas em cada grupo, que numa perspetiva de engenharia de cristais teriam possibilidade de associação com a bicalutamida por diversos tipos de ligação de hidrogénio. Os resultados confirmam a dificuldade de formação de co-cristais com esta molécula polifuncional, o que pode ser justificado pela competição inter-sintões. Apenas foi possível obter um co-cristal com o 1,2-bis (4-piridil) etano, um co-formador bifuncional, mas com possibilidade de associação com a bicalutamida mais restrita, nomeadamente como aceitador em ligação de hidrogénio, envolvendo azotos aromáticos. Como resultado da investigação das misturas binárias de bicalutamida com os diversos coformadores, merece destaque a identificação de uma mistura eutética bicalutamida:nicotinamida, xbica=0.15, que é muito promissora numa perspetiva de incremento da biodisponibilidade oral do ativo. A bicalutamida é também interessante como modelo para a investigação do efeito do solvente na obtenção de diferentes polimorfos por cristalização em solução, uma questão de grande importância em química do estado sólido. De facto, há apenas dois polimorfos da bicalutamida descritos, nos quais as moléculas apresentam conformações muito distintas. A investigação foi efetuada em soluções de acetona e de tetra-hidrofurano, por FTIR, de modo a tentar perceber a relação entre a conformação que se observa em solução e a estrutura cristalina que se obtém. Apesar de em solução prevalecer a conformação presente na forma metaestável II da bicalutamida, os sistemas evoluem, nos dois casos, para o cristal termodinamicamente estável, I