A TMS/PET study on brain activity and connectivity in recurrent major depression

Falhas na conectividade cerebral e na atividade córtico-límbica podem estar envolvidas no Transtorno Depressivo Maior (TDM). O uso simultâneo da Estimulação Magnética Transcraniana (EMT) e a Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) é um eficiente método não-invasivo para estudar a conectividade funcional interregional do cérebro humano e os mecanismos envolvidos na ação precisa da EMT sobre o córtex préfrontal dorso-lateral (CPFDL), componente do modelo neuroanatômico da depressão. O presente estudo avaliou o padrão de ativação das áreas envolvidas neste modelo, como o CPFDL, tálamo, hipocampo, amígdala, giro do cíngulo e cerebelo, em pacientes com Transtorno Depressivo Maior (TDM), comparados a controles. Dezessete pacientes com TDM e 17 controles foram estudados. A EMT foi aplicada em uma frequência de 3 Hz no CPFDL esquerdo. Um braço robótico para localização precisa do estímulo foi utilizado. Cada indivíduo foi submetido a duas sessões de EMT em três intensidades (90% do Limiar Motor (LM), 100% do LM e 110% do LM) e duas sessões de EMT \"placebo\" (aplicadas como clicks auditivos). Durante a EMT, as imagens foram realizadas em uma câmera GE 4096 e o fluxo sanguíneo cerebral foi medido através da PET utilizando H2 15O. Imagens por Ressonância Magnética (RMI) foram adquiridas para co-registro da PET-RMI, possibilitando a localização precisa do CPFDL. Mudanças significativas no Fluxo Sanguíneo Cerebral (FSC) indicando atividade neural foram detectadas utilizando uma estratégia de subtração sem áreas de interesse prévias. Os pacientes, comparados a controles, apresentaram uma resposta diminuída do FSC na área estimulada (CPFDL esquerdo) na intensidade de 100% do LM. Áreas não diretamente estimuladas que apresentaram uma diminuição do FSC, em pacientes, foram o giro do cíngulo anterior direito (90% do LM) e, dentre as regiões sub-corticais, globo pálido esquerdo (90% e 110% do LM) e tálamo direito (100% do LM). O giro do cíngulo posterior, bilateralmente, e a vermis cerebelar direita apresentaram aumento do FSC em todas as intensidades de estimulação. Este estudo sugere que pacientes com depressão maior podem apresentar um limiar mais alto para a estimulação com EMT do CPFDL esquerdo, e uma resposta córtico-límbica distinta à EMT, quando comparados aos resultados dos indivíduos controles. Estes achados devem ser considerados em estudos que utilizarem EMT para tratamento da depressão. Este estudo sugere que a fisiopatologia do TDM envolve um prejuízo da conectividade córtico-límbica.Disturbed corticolimbic activity and connectivity may underlie major depressive disorder. The simultaneous use of transcranial magnetic stimulation (TMS) and positron emission tomography (PET) is a powerful noninvasive method to study interregional functional connectivity of the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), a major component of the neuroanatomic model of depression. Seventeen unmedicated patients with recurrent major depression and 17 healthy volunteers were studied. TMS was delivered at 3 Hz to the left DLPFC by image guided robotic TMS (irTMS) system. Each subject underwent two trials of TMS at each of three intensities (90% MT (motor threshold), 100% MT, 110% MT), and two trials of sham TMS (delivered as auditory clicks). During the TMS, cerebral blood flow (CBF) was measured with H2 15O-Positron Emission Tomography (PET). An anatomical MR scan was acquired for PET-MRI co-registration to facilitate precise location of the DLPFC. Significant changes in cerebral blood flow indicating neural activity were detected using a ROI-free image subtraction strategy. Patients had a decreased response in regional CBF (rCBF) in left DLPFC in the intensity of 100% of MT. Left and right posterior cingulate demonstrated increased CBF across all intensities in depressed patients. Patients also had a decreased response in the right anterior cingulate at 90% of MT and right cerebellar vermis in response to left DLPFC stimulation across all intensities, compared to healthy volunteers. Among subcortical regions, only left globus pallidus and right thalamus showed a significant de-activation across varying TMS intensities. Patients with major depression may have a higher threshold for the TMS stimulation of the left DLPFC and a different corticolimbic response to TMS stimulation than healthy controls, a finding that must be taken into consideration in studies utilizing TMS as a treatment for depression. These findings suggest impaired cortico-limbic connectivity in unipolar depression, which could underlie illness pathophysiology