Associação entre gamapatia monoclonal e neuropatia

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina (Hematologia/Neurologia), apresentada á Faculdade de Medicina da Universidade de CoimbraAs gamapatias monoclonais (GM) constituem um grupo heterogéneo de doenças do sistema hematopoiético que cursam com a produção de uma proteína monoclonal no soro e/ou na urina (componente M, proteína de Bence-Jones). As imunoglobulinas (Ig) depositadas apresentam cadeias pesadas G, A, M, E ou D, e cadeias leves, kappa ou lambda. A maioria das paraproteínas são Ig G, com menos de 15% do tipo Ig M. A prevalência das GM na população depende da raça, do género e aumenta com a idade, sendo 10% aos 80 anos. O espectro clínico é amplo e de prognóstico variável, podendo manifestar-se (em 75% dos casos) de forma assintomática como gamapatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) ou sob a forma de doença sistémica maligna - mieloma múltiplo, macroglobulinémia de Waldenstrom, amiloidose, síndrome POEMS (Polineuropatia, Organomegália, Endocrinopatia, proteína M e alterações cutâneas) e crioglobulinémia. As manifestações neurológicas nos doentes com GM apresentam variadas etiologias: infiltração tumoral, compressão radicular/medular, vasculite. Contudo a investigação centra-se na comprovação da patogenicidade das imunoglobulinas monoclonais e na comprovação de eficácia terapêutica, nomeadamente na MGUS. A neuropatia por MGUS Ig M apresenta-se clinicamente homogénea traduzida por desmielinização sensório-motora distal, progressiva com identificação de anticorpos anti-glicoproteína associada à mielina (anti-MAG) em 50% dos casos. Contudo, a neuropatia por MGUS Ig G e Ig A verifica-se clinicamente heterogénea - 60% com CIDP (Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crónica), sem identificação de anticorpos específicos, alvo de menor número de estudos. Diversos estudos tem sido conduzidos no sentido de comprovar a eficácia terapêutica das neuropatias associadas a GM. No entanto, devido aos efeitos adversos associados à terapêutica, esta é indicada apenas perante incapacidade e progressão da neuropatia, estando o prognóstico condicionado pela presença de malignidade hematológica. OBJETIVOS: Este trabalho tem como objectivos (1) Elaborar uma revisão actualizada da literatura sobre a prevalência da associação de neuropatia e gamapatia monoclonal; o tipo de neuropatia; a relação com o tipo de imunoglobulina; o espectro das manifestações clínicas mais comuns, avaliando a importância destes fatores no prognóstico dos doentes e, eventualmente, na estratégia terapêutica. (2) Fazer um estudo retrospectivo de correlação entre as manifestações neurológicas e a presença de neuropatia associada a gamapatia monoclonal em doentes seguidos no CHUC no periodo de 5 anos. METODOLOGIA: A revisão bibliográfica foi feita com recuros à plataforma Medical Subject Heading (MeSH) e à European Federation of Neurological Societies (EFNS). A recolha de dados foi feita através da consulta de processos clínicos de doentes com manifestações neurológicas e gamapatia monoclonal seguidos no serviço de neurologia e hematologia do Centro Universitário e Hospitalar de Coimbra (CHUC). Os dados foram analisados estatisticamente pelo SPSS versão 19.0. RESULTADOS: Amostra com 48 doentes de idade média de 64,4±12,6 anos, 28 do género masculino e 20 do género feminino. A GM diagnosticada foi: MGUS-54,2% com 66,9±13,1 anos, MM-35,4% da amostra, 85,7% no estadio III, com 59,6±11,5 anos; linfoma não Hodgkin de grandes células-4,1% com 73±9,9 anos, MW-2,1% num doente com 70 anos, Síndrome POEMS-2,1% da amostra, aos 50 anos e PV-2,1% num doente com 70 anos. A Ig G foi a Ig mais prevalente: MGUS-73,1%, MM-52,9% Não se verificou a presença de GM Ig D ou Ig E. Nos doentes com MGUS, 15,4% apresentou PNP, 42,3% RP, 26,9% STC/U, 34,6% sem alterações ao EMG. Nos doentes com MM, 52,9% apresentou PNP, 35,3% RP, 29,4% STC/U. Nos casos de linfoma não Hodgkin verificou-se PNP axonal sensitiva generalizada por citostáticos e lesão nervosa iatrogénica após biópsia. O doente com MW apresentou manifestações neurológicas secundárias a poliomielite e o doente com POEMS PNP sensório-motora desmielinizante assimétrica proximal e distal dos MI. Uma PNP iatrogénica foi diagnosticada no doente com PV. Nos doentes com MGUS, em 69,2% o diagnóstico ocorreu de forma simultânea com as manifestações neurológicas no contexto de investigação etiológica do quadro neurológico. Em 26,7% (4) dos doentes avaliados foi diagnosticada PNP. Não se verificaram diferenças estatisticamente significativas no estudo das variáveis propostas. A etiologia para as manifestações neurológicas e comorbilidades verificadas foram: Imune entre GM e PNP - 4,2% da amostra; PNP iatrogénica - 23% (18,8% em doentes com MM, 2,1% em doentes com doença linfoproliferativa e os restantes 2,1% atribuídos a terapêutica da PV com hidroxiureia); compressão do nervo mediano e/ou ulnar uni ou bilateral em grau moderado-grave - 25% dos doentes; RP - 27,1% doentes (destes 3 doentes com mieloma múltiplo e 10 doentes com MGUS, 1 dos quais com RP diabética); lesão nervosa por massa tumoral - 6,3%; cerca de 10,4% (5/26) das manifestações nos doentes com MGUS permaneceram sem causa identificável. CONCLUSÃO: O nosso estudo revelou que o aumento de prevalência com a idade acrecida à presença de comorbilidades inerentes a uma polpulação envelhecida dificulta o estabelecimento de causalidade entre a GM e a neuropatia imune, particularmente perante MGUS cujo diagnóstico é estabelecido na sua maioria (69,2%) no decorrer de investigação do quadro neurológico. Além disso, 35,4% dos doentes com GM possuem avaliação no contexto de MM, a maioria com neurotoxicidade associada ao tratamento.The monoclonal gammopathies (MG) are a heterogeneous group of diseases of the hematopoietic system with the production of a monoclonal protein in serum and / or urine (M component, Bence - Jones protein). Immunoglobulins (Ig) deposits are composed by heavy chains G, A, M, D or E, and light chain kappa or lambda. Most paraprotein is Ig G type, with less than 15 % of the Ig M. The prevalence of MG in population varies with race, gender and increases with age, being 10 % at 80 years. The clinical spectrum is broad, has variable prognosis and it may manifest ( in 75% of cases ) as asymptomatic called monoclonal gammopathy of undetermined significance ( MGUS ) or in the form of malignant systemic disease - multiple myeloma , Waldenstrom's macroglobulinemia , amyloidosis , POEMS syndrome ( polyneuropathy , organomegaly , endocrinopathy , M protein and skin changes ) and cryoglobulinemia . The neurological manifestations in patients with MG have varied etiologies: tumoral infiltration, root / spinal cord compression, vasculitis. However, the research focuses on proving the pathogenicity of monoclonal Ig’s and in the evidence of therapeutic effectiveness, especially in MGUS. The neuropathy associated with Ig M MGUS is clinically homogeneous: progressive, distal, and sensorimotor demyelination with identification of myelin associated glycoprotein antibodies (anti- MAG) in 50 % of cases. However, neuropathy associated with Ig G MGUS were clinically heterogeneous - 60 % with CIDP (Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy), without identification of specific antibodies and the target of fewer studies. Several studies have been conducted to prove the therapeutic efficacy of neuropathies associated with MG. However, because of the adverse effects associated with the therapy, this is applied only in disability and in the progression of neuropathy. Prognosis is conditioned by the hematological malignancy. OBJECTIVES : This study aims to ( 1 ) develop an updated review of the literature on the prevalence of the association of monoclonal gammopathy and neuropathy ; the type of neuropathy ; the relationship with the type of immunoglobulin ; the spectrum of the most common clinical manifestations , assessing the importance of these factors in the prognosis of patients and possibly in the treatment strategy . (2) Making a retrospective study of correlation between neurological manifestations and the presence of neuropathy associated with monoclonal gammopathy in patients followed in CHUC by 5 years. METHODS: A literature review was done with the Medical Subject Heading (MeSH) platform and the European Federation of Neurological Societies (EFNS). Data collection was done by consulting medical records of patients with neurological manifestations and monoclonal gammopathy followed in the neurology and hematology at the University Center and Hospital of Coimbra (CHUC) service. Data were statistically analyzed using SPSS version 19.0. RESULTS: A sample of 48 patients of mean age 64.4 ± 12.6 years, 28 were male and 20 were female. GM was diagnosed : MGUS -54 , 2% 66.9 ± 13.1 years , MM -35 , 4 % of the sample , 85.7 % in stage III, 59.6 ± 11.5 years ; non-Hodgkin's large cell - 4 , 1 % to 73 ± 9.9 years , MW - 2 , 1 % in a patient aged 70 , POEMS Syndrome - 2 , 1 % of the sample aged 50 and PV - 2 , 1 % in a patient aged 70 . The Ig G was the most prevalent Ig: MGUS -73, 1 %, MM -52, 9 % not verified the presence of MG Ig D or Ig E. In patients with MGUS, 15.4% presented PNP, 42.3 % RP; 26.9 % STC / U; 34.6 % without changes on EMG. In patients with MM, 52.9 % presented PNP, 35.3 % RP, 29.4 % STC / U. In cases of non-Hodgkin lymphoma there was widespread axonal sensory PNP by cytostatics and iatrogenic nerve injury after biopsy. The patient presented with MW has neurological manifestations secondary to polio and the patient with POEMS has sensorimotor asymmetric proximal and distal demyelinating PNP of the LL. An iatrogenic PNP was diagnosed in patient with PV. In patients with MGUS, in 69.2 % diagnosis occurred simultaneously with the research of the neurological status. In 26.7 % (4) of the evaluable patients was diagnosed PNP. There were no statistically significant differences in the proposed study variables. The etiology for the observed neurological manifestations and comorbidities were : Immune between GM and PNP - 4.2% of the sample ; PNP iatrogenic - 23 % ( 18.8% in patients with MM , 2.1% in patients with lymphoproliferative disease and the remaining 2.1% of PV assigned to therapy with hydroxyurea) ; compression of the median and / or ulnar nerve in unilateral or bilateral moderate to severe - 25 % of patients ; RP - 27.1 % patients ( 3 of these patients with multiple myeloma and 10 patients with MGUS , of which 1 with diabetic RP ) ; nerve injury by tumor mass - 6.3% ; about 10.4 % (5/26 ) of the manifestations in patients with MGUS remained without identifiable cause . CONCLUSION: Our study revealed that the increase in prevalence of MG with age added to the presence of comorbidities inherent in an aging population makes difficult to establish causality between MG and immune neuropathy, particularly before MGUS whose diagnosis is made mostly (69.2 %) in the course of investigation of the neurological picture. In addition, 35.4 % of patients with MG have reviewed in the context of MM, most of them with neurotoxicity associated with therapy