Estudo de polimorfismos associados ao aumento da expressão de Hemoglobina Fetal (HbF)

Dissertação de mestrado em Biologia, apresentada ao Departamento Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.Hemoglobinopatias devidas a mutações no gene β-globínico são responsáveis por doenças monogénicas muito comuns no mundo, nomeadamente drepanocitose e β-talassemia. A forma de hemoglobina presente em maiores concentrações no adulto (cerca de 95%) é a hemoglobina A (HbA; α2β2), estando presentes em menor percentagem a hemoglobina A2 (HBA2; α2δ2) (2-3,5%) e a hemoglobina fetal (HbF; α2γ2) (<2%). Durante o desenvolvimento fetal e primeiros meses de vida, a hemoglobina que predomina é a HbF. Em alguns doentes com hemoglobinopatias por mutações no gene β-globínico, nomeadamente na drepanocitose e β-talassemia, verifica-se um aumento dos níveis de HbF. A síntese aumentada de cadeias gama globínicas também persiste para além do nascimento em alguns adultos com parâmetros hematológicos normais, levando a que os níveis de HbF permaneçam elevados durante toda a vida; esta condição é conhecida como persistência hereditária de HbF (HPFH). O estudo da regulação dos níveis de HbF nos glóbulos vermelhos tem elevada importância clínica, na medida em que a persistência de HbF em doentes com drepanocitose e β-talassemia se traduz num benefício clínico importante, pois a sua presença compensa a redução de outras hemoglobinas funcionais. Através de estudos de associação, foram identificados três loci principais envolvidos na regulação da expressão dos genes gama: o gene BCL11A no cromossoma 2p16, a região intergénica HBS1L-MYB (HMIP) no cromossoma 6q23, e o SNP XmnI na região promotora do gene HBG2 no cromossoma 11p15.O presente estudo teve como objetivo avaliar a associação aos níveis de HbF de alguns polimorfismos previamente descritos nestes três loci em diferentes grupos populacionais de indivíduos de naturalidade Portuguesa normais e com HPFH e em doentes com β-talassemia. Também foi analisado um grupo de indivíduos de origem Africana com drepanocitose. A análise efetuada mostrou uma forte associação dos SNPs BCL11A (rs1188868 e rs766432) aos níveis de HbF (p=7,30x10-5 e p=0,002, respetivamente) no grupo populacional de indivíduos normais e com HPFH (n=60). No grupo com β-talassemia minor (n=42) foi encontrada uma forte associação do locus XmnI (p=2,267x10-6) aos níveis de HbF, bem como do SNP BCL11A rs766432 (p=0,001). Para os doentes com β-talassemia intermédia (n=18) e com drepanocitose (n=16) não foram obtidos valores significativos de associação aos níveis de HbF para qualquer um dos SNPs estudados.Hemoglobinopathies due to mutations in the β-globin gene are responsible for monogenic diseases very common in the world, including sickle cell disease and β-thalassemia. The form of hemoglobin present in higher concentrations in the adult (about 95%) is hemoglobin A (HbA; α2β2); present in minimal percentages are hemoglobin A2 (HbA2; α2δ2) (2-3.5%) and fetal hemoglobin (HbF; α2γ2) (