Síntese química da 16α-hidroxi-11-desoxicorticosterona : novos processos de funcionalização em C-3, C-16 e C-21, na série pregnano

Tese de doutoramento em Farmácia (Química Farmacêutica) apresentada à Fac. de Farmácia da Univ. de CoimbraCom o objectivo de sintetizar a 16a,21-di-hidroxipregna-4-eno-3,20-diona (16a-hidroxi-11-desoxicorticosterona), utilizando o acetato de 20-oxopregna-5,16-dieno-3b-ilo como matéria-prima, foram desenvolvidos novos processos de funcionalização do anel esteróidico. A oxidação em C-21 (-OH ou -OAc) foi efectuada via enol e dienol éteres trialquilsilílicos. Posterior oxidação destes intermediários com o ácido m-cloroperoxibenzóico, seguida da reacção com fluoreto de tetra-n-butilamónio em condições que permitiram modular adequadamente o carácter nucleófilo do ião fluoreto, levou à obtenção, com bons rendimentos, de esteróides hidroxilados ou acetoxilados em C-21. Para a hidroxilação em C-16 de D16-20-oxopregnenos foi desenvolvida a optimização da abertura redutiva de a,b-epoxicetonas com amálgama de alumínio, procedendo para isso à irradiação ultra-sónica das reacções. Obtiveram-se assim, conversões mais rápidas, melhores rendimentos e diminuição dos produtos secundários. A observação, por microscopia electrónica de varrimento, de fragmentos de amálgama de alumínio sujeitos a irradiação ultra-sónica revelou uma marcada erosão, de que resulta uma maior área de superfície metálica activada. O estudo da oxidação de D16-3b-hidroxiesteróides com per-ruteneto de tetra-n-propilamónio / N-óxido de N-metilmorfolina, para além de revelar uma inesperada reactividade deste sistema oxidante ao produzir D4-3,6-dioxoesteróides, requereu também a aplicação de ultra-sons para conseguir a sua conversão total. Estas suaves condições de reacção foram utilizadas, com bons resultados, na oxidação de álcoois homoalílicos que continham funções lábeis. A adequada aplicação dos processos desenvolvidos permitiu a síntese da 16a-hidroxi-11-desoxicorticosterona com bons rendimentos. Devido ao interesse relevante destas transformações químicas na síntese de esteróides biológicamente activos foi ainda efectuado para cada uma delas um estudo mais abrangente com o intuito de testar a sua validade e âmbito de aplicação