Étude mécanistique et fonctionnelle de l'acquisition des molécules HLA-DR et CD40L par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1

Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) cause quotidiennement 14 000 nouvelles infections et 8 000 décès (1). Certes, les antirétroviraux actuels aident le système immunitaire des porteurs du VIH à contenir le virus. Néanmoins, ils sont inefficaces pour guérir l’infection vu l’intégration du génome viral dans celui de la personne infectée. Ainsi, la prévention de l’infection demeure, en ce moment, la meilleure arme dont nous disposions contre ce rétrovirus. La connaissance du cycle de réplication du VIH-1 constitue la pierre angulaire de la conception de médicaments et d’outils de prévention. C’est pourquoi nous en étudions des étapes encore peu définies comme le bourgeonnement, et plus particulièrement l’incorporation de molécules d’origine cellulaire dans l’enveloppe virale. Les résultats présentés dans cette thèse montrent que des isolats cliniques du VIH-1 acquièrent les molécules HLA-DR, ICAM-1, CD40, CD86 et CD40L des cellules qu’ils infectent dans des modèles de culture de cellules reflétant au mieux la réalité du corps humain, telles des cultures ex vivo de portions d’amygdales palatines. Par le fait même, nous sommes les premiers à mentionner la présence de CD40L dans l’enveloppe du VIH-1. Également, nos résultats relatifs à l’appropriation des protéines cellulaires HLA-DR et CD40L par ce virus prouvent que celle-ci découle d’un mécanisme indépendant des glycoprotéines de l’enveloppe virale. Nos résultats démontrent aussi que les lymphocytes B d’amygdales palatines sont activés suite à la sollicitation de leur récepteur CD40 par la molécule CD40L insérée dans l’enveloppe du VIH-1. Ainsi, la translocation de NF-κB au noyau de ces cellules est induite, de même que la sécrétion d’anticorps IgG et d’IL-6 et l’adhésion cellulaire homotypique. La molécule CD40L permet au virus de mieux se lier aux lymphocytes B qui le transmettent par ailleurs aux lymphocytes T CD4+. Enfin, caractériser davantage le mécanisme d’acquisition de molécules de l’hôte par le VIH-1 et son impact sur la pathogenèse associée au virus contribuera peut-être à identifier des molécules pouvant être ciblées par une nouvelle thérapie, voire une immunisation.Ever since mankind faced human immunodeficiency virus (HIV), advances in research have been compromised by many difficulties, some of them being related to the complexity of the virus. Because HIV causes 14 000 new infections and 8 000 deaths daily (1), we must work intensely to fight this pathogen. Although antiretroviral drugs help the immune system of HIV-infected individuals to contain the virus, these drugs are ineffective to cure the infection, considering that the viral genome is integrated within the host genome. Thus, the best way to fight HIV infection at this point is to prevent it. The design of new therapies and prevention tools rely on our knowledge of the replication cycle of HIV. Therefore, we study steps of the viral cycle that are less defined, such as budding, and particularly the incorporation of molecules of cellular origin in the viral envelope. The results we present in this thesis show that host-derived HLA-DR, ICAM-1, CD40, CD86 and CD40L molecules are acquired by clinical isolates of HIV-1 produced in the most natural culture models, such as pieces of palatine tonsils cultured ex vivo. Moreover, we are the first to report the CD40L molecule as being part of HIV-1’s envelope. Also, our results indicate that incorporation of host HLA-DR and CD40L is independent of viral envelope glycoproteins. Furthermore, our results show that B lymphocytes from tonsils are activated following the binding of their CD40 receptor by the CD40L molecule inserted in the envelope of HIV-1. The translocation of NF-κB to the nucleus of cells is then induced, as for the secretion of IgG antibodies, production of IL-6 and homotypic cell-to-cell adhesion. The CD40L protein facilitates binding of virions to B lymphocytes which transfer them to T CD4+ lymphocytes. In the future, further investigation of the mechanism of HIV-1 host molecule incorporation and its impact on HIV-1 pathogenesis may help in the identification of new molecules being able to be targeted by a new therapy or immunization