Theoretical Studies of the Catalytic Mechanism of the Dihydroxyacetone Kinase

Dihydroxyacetone kinases (DHAKs) catalyse the transfer of the phosphoryl group from adenosine triphosphate (ATP) to dihydroxyacetone (Dha) generating Dha phosphate (Dha-P), a very important specie for C-C bond formation in nature. Kinases are present in humans and they are involved in cancer progression, inflammation and autoimmune disorders. In this Doctoral Thesis, it has been studied the molecular mechanism of the phosphoryl transfer from ATP to Dha in aqueous solution and in the DHAK of Escherichia coli employing the quantum mechanical/molecular mechanical (QM/MM) hybrid methodology. In addition, in collaboration with a experimental group of Madrid, it has been performed the tuning of the phosphoryl donor specificity in the DHAK from Citrobacter freundii, from ATP to inorganic polyphosphate, a very advantageous compound. It has been analyzed the binding effects of this compound with the enzyme and also the chemical reaction with the Dha.Las dihidroxiacetona quinasas (DHAKs) catalizan la transferencia del grupo fosfato desde el adenosin trifosfato (ATP) a la dihidroxiacetona (Dha), generando Dha fosfato (Dha-P), una especie importante para la formación de enlaces C-C en la naturaleza. Las quinasas están presentes en el cuerpo humano e involucradas en el cáncer, la inflamación y los desórdenes autoinmunes. En esta Tesis Doctoral, se ha estudiado el mecanismo de reacción de transferencia de fosfato desde el ATP a la Dha en disolución acuosa y en la DHAK de Escherichia coli empleando la metodología híbrida mecánica cuántica/mecánica molecular (QM/MM). Además, en colaboración con un grupo experimental de Madrid, se ha estudiado la modificación de la especificidad en la DHAK de Citrobacter freundii, desde el ATP al polifosfato inorgánico como dador de fosfatos, un compuesto con grandes ventajas. Se han analizado los efectos de unión de este compuesto con dicha enzima, además de estudiar la reacción química con la Dha