Genetics of recurrent laryngeal neuropathy in horses

La Neuropathie Laryngée Récurrente (NLR), plus communément dénommée « cornage », est reconnue depuis longtemps comme la principale affection des voies respiratoires supérieures du cheval. Elle se manifeste habituellement par un bruit respiratoire anormal à l’exercice, lié à un défaut d’abduction du cartilage aryténoïde gauche. Par conséquent, elle entraine une obstruction dynamique des voies respiratoires supérieures au cours de l’effort, qui peut limiter les performances du cheval. Malgré les multiples ouvrages qui lui ont été consacrés, plusieurs aspects de cette maladie restent encore méconnus, en particulier son étiopathogénie. Une composante génétique est suspectée depuis des décennies mais n’a jamais été élucidée. Une analyse d’association génome entier a été menée sur 234 chevaux atteints (196 chevaux de sport, 20 trotteurs, 14 purs-sangs and 4 chevaux de traits), 228 contrôles (associés aux cas selon leur race) et 69 parents (non phénotypés), génotypés grâce à la puce EquineSNP50. Nous avons quantifié le niveau de déséquilibre de liaison et la structure de la population avant de réaliser des analyses simple-points et multipoints (basées sur les haplotypes) ainsi que des analyses intrafamiliales. Deux signaux associés à la maladie ont été identifiés sur les chromosomes 21 et 31, caractérisés par un enrichissement d’un haplotype « protecteur » chez les contrôles. Les résultats obtenus semblent indiquer que la prédisposition génétique à la NLR chez le cheval est déterminée par un grand nombre de gènes, les deux loci identifiés représentant probablement ceux ayant les effets les plus forts. De plus, une étude des variants du nombre de copies (duplications et délétions) a été réalisée sur les mêmes données. Après une caractérisation des régions contenant ces variants, nous avons mené une étude d’association entre ces polymorphismes et la maladie. Une duplication sur le chromosome 10 a été identifiée chez dix chevaux atteints et deux parents qui partagent un long haplotype. Ce travail a permis de préciser les connaissances sur la génétique de la NLR et ouvre de nouvelles perspectives de recherche. Après réplication de ces résultats dans une cohorte indépendante, une cartographie fine des gènes causaux permettrait d’élucider certains mécanismes moléculaires sous-jacents. L’utilisation de ce type de données en sélection serait envisageable suivant une approche de type sélection génomique, étant donné le déterminisme vraisemblablement très polygénique de la maladie.Recurrent laryngeal neuropathy (RLN), known as « roaring » or « whistling », has been considered as the most important equine airway disease of the horse. It can cause abnormal respiratory noise during fast exercise, secondary to a reduced abduction of the left arytenoid cartilage, which may impair performance. Despite significant research into the disease, some aspects, such as etiology and pathogenesis, remain unknown. Several papers suggest a genetic basis but molecular studies have never been reported. Using the EquineSNP50 Beadchip, we genotyped 234 cases (196 Warmbloods, 20 Trotters, 14 Thoroughbreds and 4 Draft Horses), 228 breed-matched controls and 69 parents. Linkage disequilibrium and population structure were quantified before performing single marker and haplotype-based association studies, as well as family-based linkage analyses. Two genome-wide suggestive loci were identified on chromosomes 21 and 31, driven by the enrichment of a “protective” haplotype in controls compared to cases. Our study indicates that predisposition to RLN has a complex determinism, probably involving a high number of genes, of which the candidates on chromosome 21 and 31 may have the largest effects. We performed a copy-number variants analysis on the same data. After characterization of the regions harbouring these variants, an association study with RLN was conducted. A duplication on chromosome 10 was identified in ten affected horses and two unphenotyped parents that were sharing a long haplotype. This work provides novel insights in the genetic determinism of NLR and opens new field of research. If the genuine nature of these loci is confirmed in independent cohorts, identifying the causative genes may increase our understanding of RLN pathogenesis. Assuming that RLN is very polygenic, predictive diagnosis and selection may be more effective using a genomic selection type of approach