Modulation of tissue exposure to cortisol, new perspective for reducing the metabolic risk associated with obesity

peer reviewedPharmaceutical research is looking for new alternatives to manage the metabolic disorders associated with obesity. In this context, 11beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11HSD1) represents an interesting target. Indeed, this enzyme activates the transformation of inactive cortisone into active cortisol in various tissues. Therefore, it may be responsible for a local hypercortisolism, in adipose tissue and/or liver, which may be implicated in the pathogenesis of abdominal obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes. Thus, the inhibition of 11HSD1 may represent a potential pharmacological target and an innovative therapeutic goal. Several studies in both animals and humans led to the development of specific 11HSD1 inhibitors, with promising preliminary results. Indeed, a reduction in insulin resistance and significant improvements in carbohydrate and lipid profiles have been reported. The present article describes the rationale that led to the development of specific 11HSD1 inhibitors and briefly reports the first results obtained with these molecules, which may become a new class of antidiabetic agents in the future.RÉSUMÉ : La recherche pharmaceutique tente de trouver de nouvelles alternatives médicamenteuses pour contrer les anomalies métaboliques liées à l’obésité. Dans ce contexte, la 11-β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11HSD1) représente une piste intéressante. En effet, cette enzyme intervient dans la transformation de la cortisone inactive en cortisol actif au sein même des tissus-cibles et paraît bien être responsable d’un hypercorticisme purement local, dans le tissu adipeux et/ou dans le foie, impliqué dans la pathogénie de l’obésité abdominale, du syndrome métabolique et du diabète de type 2. Dès lors, l’inhibition de cette enzyme pourrait représenter une cible pharmacologique potentielle et une perspective thérapeutique innovante. Plusieurs études, réalisées chez l’animal et chez l’homme, ont mené au développement d’inhibiteurs de la 11HSD1 de plus en plus spécifiques, avec des résultats prometteurs. En effet, une diminution de l’insulinorésistance et une amélioration des profils glycémiques et lipidiques sont observées. Cet article décrit le rationnel qui a conduit au développement d’inhibiteurs de la 11HSD1 et présente brièvement les premiers résultats obtenus avec ces molécules appelées peut-être à devenir une nouvelle classe d’antidiabétiques oraux