Interest of epidemiology and experimental animal models in the study of valvular diseases in human and equine cardiology

Les valvulopathies sont des pathologies cardiaques majeures chez l’homme et les animaux domestiques. De nombreuses études, dont des essais cliniques, des études épidémiologiques, et la mise au point de modèles expérimentaux animaux, ont été réalisées afin de développer de nouvelles techniques diagnostiques et thérapeutiques pour ces pathologies. L’électrocardiographie, les différentes techniques d’échocardiographie, l’angiographie, l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) et la tomodensitométrie sont actuellement couramment utilisées en cardiologie pour poser un diagnostic et un pronostic. Enfin, différentes perspectives thérapeutiques, à la fois médicales et, chez l’homme, chirurgicales, peuvent être envisagées afin d’augmenter l’espérance et la qualité de vie des patients souffrant de ces pathologies. Chez le cheval, les souffles et les arythmies cardiaques sont des anomalies relativement fréquentes, même si ces dernières sont souvent physiologiques. Une pathologie cardiaque significative peut néanmoins être problématique chez les chevaux de sport ou de travail puisqu’elle peut induire une intolérance à l’effort. A notre connaissance, aucune étude épidémiologique de grande échelle sur les pathologies cardiaques équines n’a été réalisée dans une grande population de chevaux de races variées. En effet, la plupart des études rapportant l’incidence de souffles ou d’arythmies cardiaques dans l’espèce équine concernent essentiellement les chevaux de course. Le premier objectif de ce travail est donc la réalisation d’une étude épidémiologique des pathologies cardiaques dans une grande population d’équidés et la détermination de leurs principaux facteurs de risques. Cette étude épidémiologique a permis de confirmer la prévalence des principales pathologies cardiaques dans une large population d’équidés puisque l’insuffisance mitrale (IM), la fibrillation auriculaire (FA), l’insuffisance aortique (IA) et l’insuffisance tricuspide (IT) sont les pathologies les plus fréquemment observées dans la population étudiée. Plusieurs facteurs de risques ont été statistiquement démontrés : la prédisposition des chevaux âgés et des mâles entiers au développement d’une IA, celle des chevaux lourds et de grande taille pour la FA, et les chevaux d’âge moyen pour l’IT. Enfin, l’IM s’est avérée être la pathologie la plus à risque d’entraîner le développement d’une insuffisance cardiaque congestive (ICC), à l’inverse de l’IA. Chez l’homme, l’insuffisance mitrale fonctionnelle (IMF), généralement causée par une cardiomyopathie ischémique secondaire à un ou plusieurs infarctus du myocarde touchant la paroi postéro-latérale basale du ventricule gauche (VG), constitue une des principales vavulopathies. Son approche thérapeutique est difficile et encore controversée à l’heure actuelle. A notre connaissance, aucun modèle animal expérimental d’IMF induit par voie percutanée n’a été jusqu’à présent développé. Pourtant, la création d’un tel modèle permettrait de disposer d’un modèle expérimental d’IMF moins invasif que ceux préalablement développés à thorax ouvert, ce qui permettrait d’étudier la composante dynamique de l’IMF. Le deuxième objectif de ce travail, est donc la mise au point d’un modèle d’IMF dans l’espèce caprine, sélectionnée en raison de la taille de son cœur comparable à celle du cœur humain, de la faible variabilité anatomique de ses coronaires et de ses capacités d’apprentissage lui permettant de réaliser aisément un test d’effort standardisé sur tapis roulant. Peu de publications sont disponibles concernant la morphologie et la fonction cardiaque de cette espèce. Les trois premières études ont permis de mettre au point chez la chèvre, les techniques d’échocardiographie bidimensionnelle (2D), temps-mouvement (TM), Doppler pulsé, et speckle tracking bidimensionnel (2DST), et ont permis de déterminer des valeurs de référence pour des animaux adultes sains non sédatés. Ces études étaient basées sur des protocoles standardisés d’échocardiographie réalisés une fois par jour pendant 3 jours consécutifs, sur 10 à 12 chèvres. La technique 2D et TM chez la chèvre a démontré une bonne répétabilité et une faible variabilité, tandis que la technique d’échocardiographie Doppler pulsé s’est avérée être faiblement répétable mais avec une variabilité acceptable. Quant à la technique 2DST, elle a présenté une répétabilité acceptable et une variabilité relativement élevée. Elle a cependant permis de mettre en évidence des variations physiologiques significatives de la fonction myocardique lors d’un test d’effort. Dans un deuxième temps, un modèle expérimental d’IMF a été développé dans l'espèce caprine. Préalablement à la réalisation de l’infarctus proprement dit, l’anatomie des artères coronaires de la chèvre a été étudiée pour identifier les vaisseaux qui, une fois occlus, étaient susceptibles d’engendrer une IMF secondaire. Réalisée grâce à une technique de moulage utilisant de la résine auto-polymérisante, cette étude a permis de mettre en évidence 2 artères coronaires intéressantes pour le développement du modèle d’IMF: la 2ème marginale (2ème MgCx) et l’interventriculaire postérieure (IVP) de l’artère circonflexe gauche, qui vascularisent chacune une partie de la paroi postéro-latérale du VG. La mise au point du modèle expérimental d’IMF par voie percutanée a été réalisée grâce à la mise en place, sous guidage fluoroscopique, d’un microcoil dans la 2ème MgCx, dans l’IVP ou en amont de ces 2 vaisseaux. Ce protocole a permis de confirmer que l’occlusion concomitante de la 2ème MgCx et de l’IVP produit un large infarctus de la paroi postéro-latérale du VG et une IMF sévère immédiate (n=3), contrairement à l’occlusion seule de la 2ème MgCx (n=2) ou de l’IVP (n=2). Le taux de mortalité associé à cette procédure s’est révélé important (56%) surtout lors de l’occlusion simultanée de la 2ème MgCx et de l’IVP (87,5%). L’infarctus et l’IMF secondaire ont été identifiés au moyen des techniques d’échocardiographie développées précédemment et de l’IRM cardiaque. La technique 2DST a permis de mettre en évidence la dysfonction myocardique du VG après création de l’infarctus expérimental. L’IMF a pu être quantifiée en utilisant la technique Doppler de l’aire de la zone de convergence (PISA) et les mesures 2D de distorsion géométrique de la valve mitrale (tenting area et distance de coaptation). Enfin la zone ischémiée et l’IMF ont pu être confirmées en IRM. Ce modèle pourrait donc être intéressant pour l’étude de la composante dynamique de l’IMF ischémique, qui est déjà un élément pronostique utilisé en pratique clinique. En conclusion, les études présentées dans ce travail ont permis non seulement d’atteindre les deux objectifs fixés : améliorer les connaissances des pathologies cardiaques équines en recherchant leurs facteurs de risques permettant d’affiner leur pronostic et leur diagnostic, et développer un modèle caprin d’IMF ischémique par voie percutanée. La mise au point du modèle animal expérimental d’IMF chez la chèvre apporte un outil qui pourrait s’avérer à l’avenir extrêmement intéressant pour étudier plus en détail la pathophysiologie de cette maladie et pour optimiser la gestion thérapeutique des patients atteints, même si ce modèle devrait être amélioré pour réduire la mortalité qui y est associée. Quant à l’étude épidémiologique des pathologies cardiaques équines, elle a permis l’identification des facteurs de risques de développement de ces pathologies, elle a apporté de nombreuses confirmations statistiques d’informations suspectées, et elle permettra à l’avenir une gestion plus pointue des cas de pathologie cardiaque en pratique clinique équine.Valvular regurgitations are one of the most common causes of cardiac diseases in humans and in domestic animals. Clinical studies, epidemiological studies, and animal experimental models have been developed to test new diagnostic and therapeutic techniques. Electrocardiography, Doppler echocardiography, angiography, magnetic resonance imaging (MRI) and computed tomography are currently used in clinical practice for diagnosis and prognosis. Medical management and, in humans, surgical treatments can increase life expectancy and improve quality of life of cardiac patients. In horses, cardiac clinical abnormalities including murmurs and arrhythmias are relatively common while the prevalence of clinically significant cardiac diseases is low. However, investigation of these with ECG and Doppler echocardiography is recommended as even mild cardiac abnormalities may lead to significant cardiac disease and cause poor performance in sport horses. To our knowledge, risk factors for several cardiac diseases have been suspected in equids. Few have been statistically demonstrated in a large equine population, since most studies about cardiac murmurs or arrhythmias concerned only racehorses. The first aim of this research work was to perform an epidemiological study in a large equine population to describe risk factors for various cardiac diseases. The prevalence of main cardiac diseases in the studied population was in accordance with previously described prevalence as mitral regurgitation (MR), atrial fibrillation (AF), aortic regurgitation (AR) and tricuspid regurgitation (TR) were the most frequently observed cardiac diseases. Various risk factors of these cardiac diseases were statistically demonstrated: Ageing and male gender appear to predispose to AR, TR appears to affect middle-aged patients, and AF was significantly more common in larger and heavier horses. Moreover MR was an important cardiac disease since it led to congestive heart failure (CHF) whereas AR was not a direct risk factor for CHF. Functional ischemic MR is one of the main human valvular diseases and is caused by ischemic cardiomyopathy with one or more prior myocardial infarctions involving most commonly the basal posterolateral myocardium of the left ventricle (LV). The therapeutic approach to functional MR is difficult and still controversy as regards the timing and the nature of the treatment. To our knowledge, no percutaneous large animal model of functional MR has been conceptualized. This model would be the first one to allow studying the dynamic component of functional MR. Therefore the second aim of this work was the development of an experimental animal model of functional ischemic MR. Goats appeared as good candidates for the model as they fulfill all requested conditions. They have a body and heart size comparable to that of humans and can be handled easily even during exercise tests. As few publications are available in this species, three first studies were designed to test the repeatability and to establish the reference values of measurements obtained using Two-Dimensional (2D), M-Mode, Pulsed-wave (PW) Doppler and 2D speckle tracking (2DST) echocardiography in unsedated standing adult goats. Standardized echocardiographic protocols were performed three times by the same observer at one day interval on 10 to 12 goats and the intra-observer inter-day repeatability and variability was calculated. 2D and M-Mode echocardiography showed a good inter-day repeatability and a low variability of the cardiac measurements, whereas PW Doppler measurements had a poor inter-day repeatability and a moderate variability. Caprine 2DST parameters demonstrated a poor but acceptable repeatability and a high variability and allowed determination of significant physiologic differences between measurements at rest and after exercise. Then the experimental model of functional ischemic mitral regurgitation induced by a percutaneous approach in goats was developed. This experimental study was conducted in two steps: first, the study of the goat coronary arteries anatomy to determine the best myocardial infarction location to induce ischemic MR in adult Saanen goats and, secondly, the development and the imaging characterization of the goat model of functional ischemic MR. The anatomic pattern of the coronary artery system of the goat was determined using casts made of auto polymerizing resin. Two coronary arteries branches were highlighted from the results of this anatomical study: the left marginal branch (LMB) and the posterior descending branch (PDB) of the left circumflex artery, which could supply the posterolateral wall of the LV. Then myocardial infarction was induced by microcoil embolization of LMB, PDB, or both, under fluoroscopic guidance. The results confirmed that LMB and PDB occlusion produced a large myocardial infarction and an immediate severe functional MR (n=3) unlike only LMB (n=2) or only PDB occlusion (n=2). Mortality rate of this model was high (56%), particularly when LMB and PDB were simultaneously occluded (87,5%). After the myocardial infarction, a complete follow-up was performed in each surviving goat using echocardiographic techniques previously described and MRI. 2DST techniques allowed quantifying LV dysfunction during acute ischemic MR. Quantification of functional MR was performed by Doppler techniques including measurements of the vena contracta width, the effective regurgitant orifice area and the regurgitant volume using the proximal isovelocity surface area method (PISA), and by 2D-echocardiographic technique analyzing the geometrical distortion of the mitral apparatus in mid-systole (tenting area and coaptation distance). Finally, MRI confirmed the location of myocardial ischemia and the presence of functional MR. These findings make this model an interesting alternative to study the pathophysiology of the functional ischemic MR, especially for its dynamic component yielding useful prognostic information. In conclusion, the two major aims of this research were met: the prevalence of various cardiac diseases and their risk factors in a large population of equids were described and an experimental model of functional ischemic mitral regurgitation induced by a percutaneous approach in goats was developed. This model of experimental ischemic MR could be useful to further study the pathophysiology of the functional ischemic MR, especially for its dynamic component and to maximize further treatment in problem patients. Our epidemiologic study confirmed that horses with cardiac murmurs or arrhythmias and presenting demonstrated risk factors, should routinely undergo ECG and Doppler echocardiography to diagnose and to evaluate the severity of any pathological cardiac abnormalities and to identify potential signs of evolution into CHF, including the presence of multiple cardiac diseases and enlargement of the cardiac chambers.Dynamic Mitral Regurgitation - from bedside to bench and back to bedside: The DYNAMITE Projec