Implementación de la tecnología analítica de procesos (PAT) en algunos procesos de fabricación farmacéutica : utilización de la espectroscopia del infrarrojo cercano (NIRS) y de técnicas de imagen química (CI)

La industria farmacéutica es objeto de estrictas regulaciones que tienen por objeto asegurar la calidad de los productos que ofrecen al mercado; el aseguramiento de esta calidad se realiza mediante la determinación de parámetros de calidad a través de ensayos off-line en el producto terminado. Sin embargo, la complejidad de los métodos y la variedad de los mismos retrasa de forma importante la liberación del producto con las consiguientes pérdidas económicas y de competitividad para la empresa. Como respuesta a esta situación han surgido las iniciativas de Tecnología Analítica de Procesos (PAT) y la calidad mediante el diseño (QbD), en las que se fomenta el uso de nuevas tecnologías para asegurar la calidad de los productos terminados, controlando las diferentes etapas del proceso de fabricación, permitiendo obtener un mejor conocimiento del proceso productivo y asegurando con ello la calidad del producto final. La diversidad de determinaciones a realizar a conducido a recomendar a la espectroscopia NIR como una de las herramientas más apropiadas para PAT. Las ventajas que presenta la técnica NIR frente a otras técnicas instrumentales, la convierten en la herramienta idónea para satisfacer estas necesidades analíticas (ausencia de pre-tratamiento de muestra, nulo consumo de reactivos sin generación de residuos, fácil y rápida adquisición de resultados, entre otras). Los estudios realizados en la tesis doctoral están dirigidos a proponer y aportar soluciones conducentes a la mejora continua de la calidad en los procesos farmacéuticos. Para ello se han construido modelos de calibración multivariantes NIR para determinar los CQAs tanto de productos intermedios como finales. Los CQA seleccionados para los granulados fueron el contenido de principio activo (API), humedad, pH, tamaño de partícula y propiedades de flujo. Estos modelos se han implementado en el proceso por la empresa que permiten realizar las medidas en tiempo real, de forma no invasiva y en una zona no calificada; esto representa un ahorro muy importante en tiempo y una considerable mejora de la productividad. En otro estudio dedicado a un proceso de mezcla de pellets, se ha desarrollado un nuevo método matemático para determinar la homogeneidad de la mezcla en tiempo real durante el mezclado, además de un método NIR para cuantificar un API. La característica interesante de este estudio fue que se utilizó un equipo NIR inalámbrico, controlado a distancia, permitiendo que el equipo forme parte del proceso. Se realizó un estudio completo, planificado y ejecutado, basado en la filosofía QbD para un proceso de fabricación de un gel farmacéutico. En este estudio se definieron y evaluaron las variables del proceso, pudiendo determinar el espacio de diseño (DS). Los métodos NIR construidos permitieron determinar CQAs durante el proceso de gelificación, tales como viscosidad, pH y contenido de API y su determinación durante el proceso permite asegurar que el sistema se mantiene dentro del DS. Se ha evaluado la idoneidad de la espectroscopia NIR en la monitorización in-line de un proceso de liofilización de una mezcla de multicomponentes. En este estudio se han evaluado diversos métodos quimiométricos que permiten extraer información útil del proceso a partir de los espectros NIR. Finalmente, se han desarrollado algoritmos adecuados para extraer información acerca de la homogeneidad de distribución de un componente en cualquier imagen, sea digital o hiperespectral. Estos métodos permiten informar sobre la homogeneidad de muestras farmacéuticas solidas, como tabletas de diversos tipos (recubiertas, sin recubrimiento, efervescentes) y mezclas en polvo; así pueden proponerse las técnicas de imagen química para el establecimiento de la homogeneización de muestras sólidas. Estos estudios han demostrado que la espectroscopia NIR y las técnicas de Imagen Química son herramientas adecuadas para la Tecnología Analítica de Procesos en la industria farmacéutica.The pharmaceutical industry is subject to strict regulations, which intent to ensure the quality of the products offered on the market. This quality assurance is done by quality parameters determination through off-line test in the finished product. However, the complexity and variety of the methods delay significantly the release of the product with negative economic consequences and loss of competitiveness for the company. In response to this situation, process analytical technology (PAT) and quality by design (QbD) initiatives emerged, which promotes the use of new technologies to ensure the quality of the finished products, controlling the different stages of manufacturing processes, allowing to obtain a better process understanding and consequently ensuring the quality of the finished product. The diversity of quality parameter determinations conducted to NIR spectroscopy was recommended as one of the most appropriate tools for PAT. The advantages of NIR technique, versus other instrumental techniques, make it the ideal tool for these analytical needs (e.g. no sample preparation, no need for reagents, easy and fast acquisition of results). The studies presented in the Doctoral Thesis are aimed to propose and provide solutions to the continuous improvement of quality in pharmaceutical processes. For this reason multivariate NIR calibration models were constructed to determine the critical quality attributes (CQAs) in both intermediate and finished product. The selected CQAs for a granulate formulation were the active pharmaceutical ingredient (API) content, moisture, pH, particle size and flow properties. These models have been implemented in the manufacturing process by the company by using non-invasively and in real-time NIR measures in a non-qualified area. This strategy represents a tremendous savings in time and a considerable improvement in productivity. In another study concerning a blending process of pellets, it has been developed a new mathematical method to determine in real time the blend homogeneity during blending and a NIR method for quantifying an API. The interesting feature of this study was that we used a wireless NIR equipment, remotely controlled, allowing the spectrophotometer forms part of the process. A full study, planned and executed, based on QbD philosophy for a manufacturing process of a pharmaceutical gel was performed. In this study, the process variables were defined and assessed allowing to design space (DS) of process to be identified. The constructed NIR methods allowed to determine the CQAs throughout manufacturing process, such as viscosity, pH, and API content. These determinations during the process allow to assure that system is within DS. The suitability of the NIR Spectroscopy for the in-line monitoring of a multicomponent mixture freeze drying process has been evaluated. In this study different chemometric methods allowing to extract useful information of process by means of NIR measures were assessed. Finally, appropriate algorithms have been developed to extract information about the homogeneous distribution of components in any image (e.g. digital or hyperspectral). These methods allow to inform about the homogeneity of solid pharmaceutical samples solid, such as coated tablets, cores, effervescent tablets and powder blends; therefore, chemical image techniques can be proposed for the establishment of the homogeneity in solid samples. These studies have demonstrated that NIR spectroscopy and chemical image techniques are adequate tools for the process analytical technology in the pharmaceutical industry