Al·lèrgia al líquid seminal, reactivitat encreuada amb caspa de gos i caracterització dels al·lèrgens implicats

L'al·lèrgia al líquid seminal humà (HSPA) es defineix com una reacció immunològica davant proteïnes del líquid seminal. Clínicament es pot manifestar amb un ventall molt ampli de símptomes, tant sistèmics com locals. La HSPA en dones és infreqüent, i tant la seva incidència com la seva prevalença és encara desconeguda. Hi ha controvèrsia sobre quin dels al·lèrgens del líquid seminal és el més freqüentment implicat. Hi ha molts casos clínics publicats en què es descriu l'al·lergen implicat, tot i que no hi ha informació sòlida sobre la seva caracterització precisa ni el seu origen. La caspa de gos és una causa comuna d'al·lèrgia respiratòria, amb símptomes que inclouen des de rinoconjuntivitis, inflamació bronquial i asma. En un estudi epidemiològic realitzat recentment a Espanya, s'observa un increment important de la sensibilització als epitelis de mamífers, representant globalment la tercera causa de sensibilització en rinitis i asma després dels àcars i els pol·lens. S'han descrit quatre al·lèrgens de gos que han estat identificats i estudiats en detall: Can f 1, Can f 2, Can f 3 i Can f 4. En la present tesi es caracteritza el PSA com al·lergen responsable d'un cas d'HSPA. El PSA és una cal·licreïna amb activitat serina-proteasa. És la proteasa més abundant en el líquid seminal humà, i la seva funció és degradar les molècules d'alt pes molecular sintetitzades en les vesícules seminals amb la finalitat de liquar el semen. Recentment, mètodes de detecció ultrasensibles han determinat la presència de PSA en dones (teixit ovàric i mamari), i això explica que es tracti d'un autoal·lergen. S'han descrit una gran quantitat d'al·lèrgens ambientals amb similituds amb proteïnes humanes. En el mateix treball es demostra la presència de reactivitat encreuada entre el PSA i una altra proteïna de la caspa de gos. La idea inicial ve donada per la història particular de la pacient que presentava reaccions anafilàctiques des de la primera exposició al semen, fet que observem en un 40% de les dones amb HSPA. En aquest estudi observàvem que per obtenir la mateixa inhibició amb extracte d'epiteli de gos que amb la caspa de gos necessitàvem una concentració cinc vegades superior. Per tant, podem concloure que l'al·lergen de gos que té reactivitat encreuada amb el líquid seminal es troba en major percentatge en la caspa que en l'epiteli de gos. En un altre treball s'identifica per espectrometria de masses l'al·lergen de caspa de gos que presenta reactivitat encreuada amb el líquid seminal humà, com el Can f 5, calicreïna prostàtica de gos (DPK). Les cal·licreïnes no havien estat mai prèviament descrites com a al·lèrgens animals, i la seva seqüència d'aminoàcids no presenta similituds amb cap dels al·lèrgens animals de caspa o orina descrits fins ara. La cal·licreïna prostàtica de gos i el PSA comparteixen una similitud de seqüència d'entre el 55 i el 60%. S'ha vist que la castració dels gossos redueix dràsticament la producció de DPK. Per tant, una possibilitat interessant és que els pacients al·lèrgics al gos, depenent del seu perfil al·lergogen, poden ser sensibles de manera diferent a gossos mascles i femelles. Això, seria esperable especialment per als pacients al·lèrgics al gos monosensibles a la cal·licreïna prostàtica de gos. Suggerint que la sensibilització a la caspa de gos pot ser rellevant en determinats casos per desenvolupar una HSPA, per exemple, com a factor predisponent o com a factor ambiental que actuï de booster de la resposta immune davant del PSA. Posteriorment estudiem la prevalença de reconeixement dels al·lèrgens identificats en diferents poblacions. En una població de pacients al·lèrgics a gos de l'àrea mediterrània es demostra que el Can f 5 és un al·lergen major (reconegut pel 67% dels malats) i que el 37% dels pacients estudiats estaven monosensibilitzats a aquest al·lergen. Els al·lèrgens de gos prèviament descrits (Can f 1, Can f 2, Can f 3) són al·lèrgens menors en la nostra població. Així, doncs, per a nosaltres, l'efecte de la immunoteràpia amb extracte d'epiteli de gos és menys eficaç que la immunoteràpia amb extracte d'epiteli de gat ja que disposem d'un extracte pitjor, probablement per l'absència o els baixos nivells de determinats antígens que poden ser rellevants en alguns pacients. Pensant que la sensibilització al PSA podia estar infradetectada i que explicaria determinats trastorns no filiats etiològicament fins ara (com determinades formes de vulvovaginitis crònica o esterilitat per causa desconeguda) varem fer un estudi preliminar per detectar sensibilització al líquid seminal i a l'epiteli de gos en pacients amb esterilitat per causa desconeguda. En el nostre treball, en cap cas s'ha trobat sensibilització al líquid seminal i la sensibilització a la caspa i epiteli de gos detectades en aquesta població són inferiors a les trobades en població general. Per tant, podem inferir que l'HSPA no seria una condició causal en pacients amb esterilitat per causa desconeguda. Segons el nostre criteri, la IUI seria un mètode efectiu per assolir la gestació en les pacients amb HSPA. Un punt obscur del trastorn és si les manifestacions clíniques ocorren només amb una sola parella sexual o si, al contrari, les dones afectades presentarien problemes clínicament rellevants amb el contacte amb semen d'homes diferents. Atenent els resultats del nostre treball, podem concloure que una pacient al·lèrgica al líquid seminal de la seva parella podria ser-ho també al d'altres homes perquè l'al·lergen en principi és espècie-específic però no individu-específic, encara que la resposta diferencial davant de sèmens de diferents donants pot justificar tolerància en certs casos que no hem comprovat per raons ètiques evidents. Les dues possibilitats més plausibles per explicar aquests resultats són que, o bé existeixen diferents "polimorfismes" de PSA en diferents donants, o bé la concentració de PSA varia segons el temps d'abstinència sexual del donant (fet no recollit en les mostres estudiades).The human seminal plasma allergy (HSPA) is an immunological reaction against seminal fluid proteins. HSPA symptoms can be both systemic and local. The HSPA is uncommon in women, and its incidence and its prevalence are still unknown. There is controversy over which of the allergens in the seminal plasma is the most frequently involved. There are many published case reports that describe the involved allergen, although there is no solid information about its origin or its precise characterization. The dog dander is a common cause of allergy, with symptoms ranging from rhinoconjunctivitis, asthma and bronchial inflammation. In a recent epidemiological study conducted in Spain, there was a significant increase of sensitization to mammal's epithelia, representing the third cause of global sensitization in rhinitis and asthma after dust mites and pollen. Four dog allergens have been identified and studied in detail: Can f 1, Can f 2 Can f 3 and Can f 4. In this paper, the PSA is characterized as a causative allergen in a case of HSPA. The PSA is a protein with serine-protease activity. It is the most abundant protease in human seminal plasma, and its function is to degrade high molecular weight proteins synthesized in the seminal vesicles in order to liquefy the semen. Recently, ultrasensitive detection methods have determined the presence of PSA in women (breast and ovarian tissue), and PSA turns to be an autoallergen. A lot of environmental allergens share similarities with human proteins. In the same paper, the presence of cross-reactivity between PSA and a protein of dog dander was proved. The initial idea came from the particular history of a patient who presented anaphylaxis until the first exposure to semen, a fact which is observed in 40% of women with HSPA. In this study, we observed that, to obtain the same inhibition with dog epithelium extract, a concentration five times higher was needed. Therefore, we conclude that the dog allergen that has cross-reactivity with the seminal plasma is found in higher percentage in dog dander. In another paper, the dog dander allergen that cross-reacts to PSA was identified by mass spectrometry as Can f 5, prostatic dog kallicrein (DPK). The kallicreins had never been previously described as animal allergens, and its amino acid sequence shows no similarities with any of the allergens from animal dander or urine described so far. DPK and PSA share a sequence similarity of between 55 and 60%. It has been observed that castration of dogs dramatically reduces the production of DPK. Therefore, patients who are allergic to dog, depending on the allergen profile, may be differently sensitive to male and female dogs. This should be expected especially on patients allergic to dog dander, monosensitized to DPK. We suggest that sensitization to dog dander may be relevant in certain cases to develop HSPA, for example, as a predisposing or environmental factor that acts as a booster of the immune response to PSA. Subsequently, we studied the prevalence of recognition of the identified allergens in different populations. In a population of dog allergic patients in the Mediterranean area, we proved that Can f 5 is a major allergen (recognized by 67%) and that 37% of the studied patients were monosensitized to this allergen. The dog allergens previously described (Can f 1, f 2 Can, Can f 3) are minor allergens in our population. Thus, the effect of immunotherapy with dog epithelium extract is less effective than immunotherapy with cat epithelium extract, probably because of the absence or low levels of certain antigens in the dog epithelium extract that may be relevant in some patients. Therefore, we concluded that patients who were sensitized to this protein that cross-reacts with PSA had a poor response to specific immunotherapy and were mostly monosensitized. Thinking that sensitization to PSA could be misdiagnosed, and that it could explain certain disorders (as certain forms of chronic vulvovaginitis or unknown sterility) we performed a preliminary study to detect sensitization to seminal plasma, dog epithelium and dog dander in a population of patients with unexplained infertility. In our paper, sensitization to human seminal plasma was not found in any case, and the sensitization to dog dander and dog epithelium detected in this population are lower than those found in general population. Therefore, we can infer that HSPA would not be a causative condition in patients with unexplained infertility. The IUI would be an effective method to achieve pregnancy in patients with HSPA. One unclear point of this disorder is whether clinical manifestations occur only with one sexual partner or, on the contrary, affected women present problems with the contact to semen from different males. Given the results of our work, we can conclude that a patient who is allergic to her partner's semen could also be allergic to the semen from other men, because the allergen is species-specific but not individual-specific, although the differential response to different sperm donors can justify tolerance in some cases (not checked for obvious ethical reasons). The two most plausible possibilities to explain these results are that either there are different "polymorphisms" of PSA in different donors or the PSA concentration varies with the time of abstinence (lacking information in the collected samples)