Efectos agudos de la levodopa en el rendimiento cognitivo y humor en pacientes afectos de enfermedad de Parkinson con respuesta motora estable y fluctuante : levodopa estándar vs. levodopa de liberación controlada

Consultable des del TDXTítol obtingut de la portada digitalitzadaINTRODUCCIÓN Los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) presentan fluctuaciones cognitivas y anímicas en relación con la administración de levodopa (LD). No existen estudios formales que exploren la relación de estas fluctuaciones no motoras con la respuesta motora del paciente a la LD oral (estable o fluctuante) ni con diferentes perfiles farmacocinéticos de LD oral. OBJETIVO Los objetivos primarios de la tesis fueron analizar los cambios cognitivos y del humor y sus relaciones en dos grupos pacientes con EP con respuesta motora estable y fluctuante a la LD oral, a los cuales se les administró una dosis aguda de LD de liberación inmediata ó estándar (LD-St) y una dosis aguda de LD de liberación controlada (LD-R). Un objetivo secundario fue evaluar con HMPAO-SPECT los cambios en el flujo sanguíneo regional cerebral (FSCr) de los pacientes con EP durante una tarea de activación frontal (Wisconsin Card Sorting Test -WCST). MÉTODOS Estudio randomizado, doble ciego y cruzado en 14 pacientes (siete estables, siete fluctuantes). Se monitorizaron el estado motor, los niveles plasmáticos de LD, las funciones cognitivas frontales (con el -WCST-, test de memoria de Sternberg, test de Stroop y torre de Hanoi), el humor y la ansiedad (con escalas analógicas visuales, EAV) desde una hora antes hasta seis horas después de la administración de una dosis aguda de LD-St y LD-R. RESULTADOS Cognición: bajo la administración de LD-R, los pacientes mejoraron a lo largo de las sesiones el rendimiento del WCST (pacientes fluctuantes) y del test de Sternberg (muestra global de pacientes), y no hubo cambios significativos en el rendimiento del test de Stroop y la torre de Hanoi. El análisis del humor mostró que solo los pacientes fluctuantes presentaron significativas oscilaciones del humor, en especial bajo los efectos de LD-St. El pico de máxima reducción de la UPDRS con LD-St (+2.5H) coincidió con el pico de máxima reducción de la ansiedad, apareciendo ambos en una fase retrasada respecto al pico efecto del humor (+2H). El estado motor correlacionó con los niveles de LD en plasma y ansiedad, pero no con las puntuaciones del humor. No se pudo hallar una relación consistente entre el rendimiento cognitivo y las puntuaciones del humor. En el estudio con HMPAO-SPECT, los pacientes fluctuantes con LD-R activaron significativamente más la corteza frontal que el resto de grupos, lo cual coincidió con un mejor rendimiento en el WCST. CONCLUSIONES Los resultados de este trabajo indican que los pacientes con fluctuaciones motoras tienen un mayor riesgo de sufrir fluctuaciones del humor y de la ansiedad que los pacientes estables, y que las fluctuaciones del humor y la ansiedad son más marcadas que las de tipo cognitivo 'frontal'. A lo largo del tiempo, la LD-R mejora más que la LD-St el rendimiento en los tests frontales de mayor demanda ejecutiva, existiendo una disociación del rendimiento frente a la estimulación dopaminérgica aguda en tests ejecutivos, tanto en función de la diferente demanda y complejidad cognitiva como de la dependencia de subcircuitos fronto-estriatales diferentes. El desfase entre la más precoz mejoría del humor y la más tardía mejoría de la ansiedad sugiere que ambos fenómenos -aunque relacionados-, dependen de circuitos segregados, estando las fluctuaciones de la ansiedad más relacionadas con las fluctuaciones motoras. No hubo una correlación directa entre las oscilaciones del humor y de la ansiedad y el rendimiento en tareas frontales de alta demanda, como el WCST. Por último, los pacientes fluctuantes son capaces de activar más las zonas frontales ante una tarea frontal que los pacientes estables, especialmente bajo los efectos de LD-R.BACKGROUND Parkinson's disease (PD) patients treated with levodopa (LD) experience cognitive and mood fluctuations. How these non-motor fluctuations relate to the patient's motor response (stable or wearing-off) and to pharmacokinetic profiles of oral LD has nor been addressed in a formal study. OBJECTIVES The main objective of this study was to plot cognitive and mood changes and their relationships in two comparable groups exhibiting stable and wearing-off motor response to oral LD. Patients in both groups were acutely challenged with an oral dose of immediate-release (IR) and controlled-release (CR) LD formulations. A secondary objective was to evaluate the regional cerebral blood flow of PD patients by means of HMPAO-SPECT during a frontal activation test (Wisconsin Card Sorting Test-WCST). METHODS A randomised, double-blind, cross-over study of 14 patients (seven stable, seven wearing-off) monitored for motor status, plasma LD levels, frontal cognition (WCST, Sternberg Test, Stroop Test and Tower of Hanoi), mood and anxiety (Visual Analogue Scales, VAS), one hour before and over six hours after an oral dose of IR and CR-LD. RESULTS Cognition: following an oral dose of CR-LD, patients improved WCST performance (wearing-off patients) and Sternberg Test (total sample of patients) over the sessions, and there were not significant changes on Stroop Test and Tower of Hanoi performance. Mood: only the wearing-off patients had a significant mood elevation, and this was only significant when challenged with IR-LD. The peak-effect for the maximum reduction of the UPDRS (+2.5H) with IR-LD coincided with the peak-effect for the maximum reduction of anxiety, both phase-delayed with respect to the peak-effect of mood (+2H). Motor status strongly correlated with LD plasma levels and anxiety but not with mood scores. There was not consistent correlation between cognitive performance and mood scores. In the brain activation with HMPAO-SPECT, wearing-off patients under CR-LD showed activation of the frontal cortex more than other groups, this being coincident with a better performance. CONCLUSIONS Results of this study shown than wearing-off patients are more at risk for mood and anxiety fluctuations than stable patients, and that these fluctuations are more marked than 'frontal' cognitive fluctuations. Over time, performance of frontal tests with greater executive complexity improves more with CR-LD than IR-LD, existing a dissociation of performance in front of an acute dopaminergic stimulation in executive tests, depending of the different cognitive complexity and of the subjacent fronto-striatal circuits. The earlier improvement in mood and the later improvement in anxiety suggest that both phenomena -although related- are dependent on segregated circuits, with the anxiety fluctuations being more related to motor fluctuations. We found no direct correlation between mood and anxiety oscillations and performance in high-complexity frontal test, such as the WCST. Finally, wearing-off patients are able to activate the frontal regions more when performing a frontal task than stable patients, especially under the effects of CR-LD