Modulación del fracaso multiorgánico mediante depleción macrofágica en un modelo de politraumatismo experimental

Consultable des del TDXTítol obtingut de la portada digitalitzadaDebido a los avances de los últimos años en el cuidado de enfermos críticos, ha surgido un nuevo tipo de paciente, el paciente crónicamente crítico o con Síndrome de Disfunción Multiorgánica (MODS). Un 30% de los pacientes politraumáticos desarrollan un MODS, constituyendo la principal causa de muerte en éstos transcurridas las primeras 24 horas tras la agresión. La disfunción secuencial de órganos aparece después de un periodo de días o semanas del insulto original. La mortalidad se correlaciona con el número de órganos afectados así como con la edad y duración de la disfunción orgánica. Durante tres décadas, las investigaciones se han centrado en encontrar un agente específico como causa del MODS. Inicialmente, se creyó que era una infección incontrolada la que precipitaba la disfunción multiorgánica, aunque posteriormente se comprobó que en un 50% de los casos ocurre sin identificar un foco infeccioso. Así, los estudios se centraron en la respuesta del huésped frente a la agresión. Una reacción inflamatoria localizada es una respuesta fisiológica protectora que es controlada por el organismo en el lugar de la agresión. La pérdida del control local o una desmesurada activación de esta respuesta, da lugar a una exagerada respuesta sistémica identificada clínicamente como SIRS. Ante esta situación se activan unos mecanismos compensadores y el resultado final (resolución, MODS o muerte), depende del balance entre el SIRS y sus mecanismos compensadores (CARS). Se desarrolla un MODS cuando las respuestas inflamatoria o anti-inflamatoria del huésped a la agresión (o ambas) son excesivas. El descubrimiento de múltiples mediadores inflamatorios abrieron camino a nuevas teorías sobre la patogénesis del MODS incluidas dentro de la respuesta «hiperactiva» a la agresión: teoría de la isquemia-reperfusión, teoría de los mediadores y teoría del intestino. La teoría del intestino como «motor» del MODS se basa en que las endotoxinas y bacterias translocadas llegan a los macrófagos del eje hepato-esplénico que al ser activados inician la síntesis y liberación incontrolada de citoquinas a la circulación sistémica conduciendo a un SIRS y posteriormente a la disfunción multiorgánica. Los mediadores inflamatorios se consideran los causantes de una generalizada, persistente y exagerada respuesta inflamatoria del huésped. Las terapias anti-mediadores surgieron en un intento de atenuar la respuesta inflamatoria a la agresión; a pesar de los numerosos estudios clínicos realizados en este campo, los resultados han sido decepcionantes. Ya que sabemos que actuar sobre la cascada inflamatoria una vez iniciada está condenado al fracaso, formulamos una hipótesis basada en impedir la activación de ésta en su mismo origen. Existe la posibilidad de eliminar selectivamente los macrófagos del eje hepato-esplénico mediante la administración de clodronato contenido en liposomas. A pesar de que la depleción macrofágica aumenta la translocación bacteriana (las bacterias no son fagocitadas y pasan a la circulación sistémica), se evita la activación de los macrófagos y la liberación de la cascada de medidores inflamatorios. Aplicando esta hipótesis a un modelo de politraumatismo experimental hemos evidenciado un aumento en la incidencia de translocación bacteriana tras la depleción macrofágica en un traumatismo de baja intensidad. Al evaluar los efectos de la eliminación macrofágica sobre la toxicidad sistémica hemos observado un efecto tóxico del clodronato no descrito anteriormente. A pesar de esto, sí hemos demostrado una modulación de la respuesta inflamatoria basada en la mayor movilidad y menor pérdida de peso de los animales sometidos a depleción macrofágica. Sin embargo, no hemos observado diferencias en cuanto a mortalidad al administrar o no clodronato. Todos estos hallazgos nos llevan a concluir que la depleción macrofágica en un modelo de politraumatismo no mejora la mortalidad aunque sí modula, en parte, la respuesta inflamatoria.Study Objective: 1) To compare the bacterial translocation in a traumatic experimental model, between animals with or without macrophage elimination. 2) To study the systemic toxicity differences between animals with or without macrophage elimination. 3) To compare the mortality rates between the two groups. Design: Experimental study, prospective and randomized. Animals were introduced into a politraumatic machine to reproduce an experimental traumatism. The animals were randomized into two groups, with or without injection of dichloromethylene-diphosphonate-containing liposomes that produces macrophage elimination. Measurements: Testing for bacterial translocation to mesenteric lymph nodes, liver spleen and lung, systemic toxicity control and mortality. Key words: Traumatism. Multiple organ failure. Macrophage elimination. OBJECTIVE: The central question tested in this study was whether dichloromethylene-diphosphonate (CL2MDP) liposome-mediated elimination of hepatic and splenic macrophages would influence zymosan-induced bacterial translocation and the zymosan-induced generalized inflammatory response. SUMMARY BACKGROUND DATA: Both an uncontrolled activation of macrophages and the loss of intestinal barrier function have been implicated in the development of adult respiratory distress syndrome and multiple organ failure. METHODS: Macrophage elimination was accomplished by intravenous injection of 200 microL of CL2MDP-liposome suspension. Control mice received an intravenous injection of 200 microL of phosphate-buffered saline. Two days later, the animals were challenged intraperitoneally with zymosan suspended in paraffin to determine a dose-response curve (0.1, 0.5, or 1.0 mg/g body weight). Twenty-four hours after zymosan challenge, signs of systemic stress were determined, and bacterial translocation to the mesenteric lymph node, liver, spleen, and blood was measured. A separate mortality study was performed with a dose of 1.0 mg/g of zymosan suspension. RESULTS: The incidence of the systemic spread of bacteria was significantly increased in the macrophage-depleted mice. Although systemic bacterial translocation was promoted by macrophage elimination, the systemic toxic response was significantly decreased in all macrophage-depleted groups (p < or = 0.01). The 12-day mortality rate was 0% in the macrophage-depleted groups and 27% in the control group (p = 0.05). CONCLUSIONS: The lethal and toxic effects of zymosan appear to be related more to the excessive activation of macrophages than to the systemic spread of bacteria