Papel del daño genómico en el cáncer colorrectal

Descripció del recurs: 5 setembre 2002Consultable des del TDXTítol obtingut de la portada digitalitzadaLa inestabilidad genómica presente en el tumor determina su evolución. Esta evolución puede ocurrir por diferentes vías de progresión tumoral que comportan unas características moleculares, cromosómicas y clínico-patológicas concretas. El estudio del daño genómico, consecuencia de la inestabilidad genómica, puede ayudar a caracterizar las vías de progresión tumoral y puede permitir la identificación de los grupos de tumores con peor pronóstico. Con el objetivo de caracterizar las distintas formas de daño genómico presentes en el cáncer colorectal y de determinar su relación con el comportamiento biológico del tumor se procedió a analizar el daño genómico de 131 tumores colorectales esporádicos mediante dos técnicas distintas: la citometría de flujo para medir aneuploidía, y la AP-PCR para cuantificar ganancias y pérdidas alélicas. A continuación se realizó la comparación de los dos tipos de daño genómico entre ellos y con las variables clínico-patológicas y moleculares de los tumores y se determinó el valor pronóstico de las medidas de daño genómico. También se analizó el papel de la aneuploidía en la diseminación metastásica. Con la intención de mejorar la cuantificación de la aneuploidía de los tumores decidimos crear un nuevo índice (Aneuploidy Index, AI) que tuviera en cuenta el grado y la extensión de la aneuploidía en el tumor. El AI tiene valor pronóstico independiente del estadío de Dukes y permite identificar un subgrupo de pacientes con tumores en estadíos tempranos, pero con alto riesgo de muerte. Por otra parte, el daño genómico medido por AP-PCR (GDF) cuantifica desequilibrios alélicos y también presenta valor pronóstico independiente. El alto GDF se asocia a mutaciones en p53, lo que indica que la inactivación de este gen podría ser una de las causas de producción de desequilibrios alélicos. Además, el GDF y el AI son independientes y por este motivo la combinación de las dos variables es el mejor predictor de supervivencia en los pacientes con resección quirúrgica radical. En cuanto al análisis de la ploidía en las metástasis, hemos observado que la mayoría presenta una población de células tumorales diploides, lo que indicaría que la diseminación ha sido llevada a cabo por este tipo de células. Además las metástasis reproducen el patrón de ploidía existente en el tumor primario. En base a los distintos tipos de daño genómico observado proponemos que éstos son la manifestación de 4 vías de progresión tumoral con factores pronósticos diferentes: vía de la inestabilidad de microsatélites, vía diploide sin inestabilidad de microsatélites (factor pronóstico: estadío de Dukes), vía aneuploide 'numérica' (factor pronóstico: AI) y vía aneuploide 'numérico-estructural' (factor pronóstico: GDF).Genomic instability determines tumor evolution. This evolution takes place following different pathways of tumor progression that associate with specific molecular, chromosomic and clinicopathologic characteristics. The study of genomic damage, consequence of genomic instability, could help to characterize the pathways of tumor progression and to identify the subgroups of patients with worse prognosis. To characterize the different forms of genomic damage present in colorectal cancer and to determine their relationship with the biological behaviour of the tumor, we analized the genomic damage of 131 sporadic colorectal tumors using two different techniques: flow cytometry to mesure aneuploidy and AP-PCR to mesure allelic gains and losses. We made the comparison of the two types of genomic damage between them and with tumor molecular and clinicopathologic variables and we determined the prognostic value of genomic damage assessment. Furthermore we analyzed the role of aneuploidy in metastasic dissemination. To quantify tumor aneuploidy in a comprehensive way, we created a new index (Aneuploidy Index, AI) that considers both, the degree and the extension of aneuploidy in the tumor. AI showed prognostic value independent of Dukes stage and identified a subset of patients with early stage tumors but with high risk of death. On the other hand, genomic damage mesured by AP-PCR (GDF) quantified allelic imbalances and also showed independent prognostic value. High GDF associated with p53 mutations, indicating that the inactivation of this gene could be a possible cause of production of allelic imbalances. Furthermore, GDF and AI were independent and, therefore, the combination of both variables was the best predictor of survival in patients with absence of remnant disease. Ploidy analysis in metastasis revealed that most of them show a population of diploid tumoral cells, suggesting that dissemination is accomplished by diploid cells. Furthermore, most metastasis reproduced the ploidy pattern of the primary tumor. In base of the distinct types of genomic damage observed we propose that they are the manifestation of 4 pathways of tumor progression with different prognostic factors: microsatellite instability pathway, diploid without microsatellite instability pathway (prognostic factor: Dukes stage), 'numerical' aneuploid pathway (prognostic factor: AI) and 'numerical-structural' aneuploid pathway (prognostic factor: GDF)