Terapias de simplificación en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y su impacto metabólico

Consultable des del TDXTítol obtingut de la portada digitalitzadaEl tratamiento antirretroviral de alta eficacia ha reducido drásticamente la morbi-mortalidad de los pacientes con infección por el VIH al conseguir una supresión mantenida del virus. Sin embargo, la erradicación de éste es aún un objetivo a alcanzar y por tanto, por el momento, la terapia antirretroviral debe mantenerse de forma indefinida. Esto lleva a la aparición de un gran número de efectos adversos asociados al tratamiento antiviral, que en muchos casos son el motivo principal de un mal cumplimiento y del rechazo a la medicación antiviral o de interrupciones de la misma. Así pues, es necesario investigar sobre los mecanismos de producción de estos efectos secundarios, así como investigar nuevas estrategias terapéuticas para su prevención y nuevas combinaciones menos complejas para asegurar un correcto cumplimiento del tratamiento a largo plazo. Entre los efectos secundarios que en la actualidad están motivando más estudios destacan los cambios en la redistribución de la grasa corporal, las alteraciones del metabolismo lipídico y la resistencia a la insulina. En la primera parte de nuestro proyecto presentamos una revisión exhaustiva de estos trastornos, sus características clínico-analíticas, su prevalencia, así como sus posibles causas y mecanismos etiopatogénicos. Posteriormente se describen los objetivos, el diseño y los resultados de nuestros propios trabajos de simplificación. Los dos primeros trabajos presentados estudian la eficacia virológica-inmunológica y la seguridad de pautas de simplificación cuando se sustituyen los inhibidores de la proteasa (IP) por inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos a nucleósidos (ITINAN). Ambos estudios, randomizados y prospectivos, demuestran una potencia antiviral similar entre las combinaciones que incluyen ITINANs y los que incluyen IPs. Sin embargo, las pautas basadas en ITINAN se asocian a una menor toxicidad metabólica y a una significativa mejoría de la calidad de vida por la mayor simplicidad de las combinaciones. Al mismo tiempo, el segundo de estos trabajos demuestra la equipotencia antiviral entre los dos ITINANs comercializados, nevirapina y efavirenz, al investigar la eficacia antiviral de ambos por primera vez en un mismo estudio y de forma randomizada, y a su vez comparándolos con los IPs. Finalmente, el tercer trabajo se diseñó para evaluar en detalle, por resonancia nuclear magnética, los cambios cualitativos y cuantitativos de los lípidos y lipoproteinas tras reemplazar los IPs por nevirapina. Los resultados obtenidos nos llevan a confirmar que la sustitución de los IPs por el ITINAN mejora el perfil lipídico al reducir las fracciones lipídicas más aterogénicas y al aumentar las protectoras. Todos estos cambios podrían influir favorablemente sobre el riesgo cardiovascular de los pacientes con infección por el VIH que siguen tratamiento antirretroviral. Así pues, concluimos diciendo que las terapias de simplificación basadas en los ITINAN, efavirenz o nevirapina, constituyen una estrategia antirretroviral eficaz por la potencia antiviral de dichos compuesto. Asimismo suponen combinaciones más sencillas puesto que representan un reducido número de comprimidos con respecto a las terapias con IPs, con la consecuente facilitación de la adherencia al tratamiento y proporcionan un efecto beneficioso sobre el metabolismo de los lípidos, que podría representar un menor riesgo de complicaciones cardiovasculares a medio-largo término.The eradication of HIV infection is unattainable at present in the clinical setting despite the initial expectations derived from the ability of highly active antiretroviral therapy (HAART) to profoundly suppress viral replication and to limit morbidity and mortality of HIV/AIDS disease. Consequently, antiretroviral treatment has to be maintained for life, once it is initiated. This derives in the occurrence of adverse events such as lipodystrophy syndrome and metabolic disturbances (dyslipemia and insuline resistance) that are often cumulative. Additionally, this toxicity often leads to a bad adherence or to treatment interruptions. For these reasons, it is necessary to assess the etiopathogenic mechanism of these abnormalities and to design strategies to prevent or to revert them. Likewise, simpler antiretroviral combinations should be provided to assure a properly long-term adherence. Metabolic HAART-related toxicity has been described in the first part of our project including its characteristics, prevalence, aetiology and its possible pathogenic mechanism. The second part summarizes the results of three different simplification studies conducted in our HIV Unit. Two of these trials find out the antiviral efficacy and safety of different simplification approaches where the protease inhibitors (PI) were replaced by a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), nevirapine or efavirenz. These prospective randomised studies showed a similar antiviral potency between PIs and NNRTIs-containing regimens. Combinations including NNRTIs, mainly nevirapine, were associated with less metabolic toxicity and with an improvement in quality of life. In addition, a similar antiviral potency between both commercialised NNRTIs, nevirapine and efavirenz, was demonstrated in one of these studies for first time in a comparative randomised study. Finally, the third trial was designed to evaluate in detail the qualitative and quantitative changes on lipids and lipoproteins by nuclear magnetic resonance (NMR) after the nevirapine introduction. These data confirmed the improvement in lipid profile when the PI was replaced by nevirapine, showing a reduction in the more atherogenic lipid fractions and an increase in the protectors ones. These metabolic changes could reduce the cardiovascular risk of this population. In conclusion, simpler approaches based on NNRTIs, efavirenz or nevirapine, are a valid antiretroviral strategy due to its antiviral potency and simplicity. The improvement in lipid profile could consequently decrease the atherogenic index of these patients at long-term