Synthesis, characterization and biological evaluation of zinc(ii) complexes with phenanthroline derivatives and s-methyl dithiocarbazate schiff bases

Dissertação de mestrado, Inovação Química e Regulamentação (Erasmus Mundus), Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade do Algarve, 2017The discovery of novel active compounds with new mechanisms of action, higher efficacy and improved selectivity is a matter of urgency to multi drug resistance and toxicity problems associated with many therapeutic drugs. In the current work S-methyl dithiocarbazate Schiff base: SalSmdt, Mp(Smdt)2, VanSmdt, PySmdt and their Zn(II) complexes: Zn[(SalSmdt)(H2O)]0.5H2O, Zn2[(Mp(Smdt)2)(CH3COO)], Zn[(VanSmdt)(H2O)] and Zn[(PySmdt)(CH3COO)]1.5H2O were synthesized. The Schiff bases were obtained by condensation of S-methyl dithiocarbazate (smdt) with different aromatic aldehydes: salicylaldehyde (sal), o-vanillin (van), pyridoxal (py) and 2,6-diformyl-4-methylphenol (Mp). Additionally, Zn[(phen)2(NO3)2]2H2O, Zn[(aminophen)2(NO3)2]1.5H2O and Zn[(Mephen)2(NO3)2]3.5H2O complexes were developed by reaction of Zn(II) with 1,10- phenanthroline (phen), 4,7-dimethyl-1,10-phenanthroline (Mephen) and 5-amino-1,10- phenanthroline (aminophen). All compounds were characterized by elemental analysis, FTIR, UV-Vis, NMR, MS and fluorescence spectroscopies. The characterization suggests that the Schiff base ligands coordinate the metal ion through the phenolate–O, the imine-N and the sulfur atom in the thiol form (except in Zn[(PySmdt)(CH3COO)] for which the thione is proposed). The stability of the compounds in buffered aqueous media (5 % DMSO and 95 % PBS, pH 7.4) was evaluated and all compounds are stable at least for three hours. The antioxidant potential was tested using the 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl assay. All S-methyl dithiocarbazate Schiff bases showed moderate antioxidant activity but the Zn(II) complexes, with the exception of Zn[(PySmdt)(CH3COO)], are inactive. The Zn-phenanthroline complexes were tested for their DNA binding ability by fluorescence spectroscopy. The results indicate that there is interaction between the complexes and calf thymus DNA. Cytotoxicity studies with several tumor cell lines (PC-3, MCF-7 and CACO-2) are ongoing. The results obtained for the Schiff bases are promising since the IC50 values ranged from 4.41 to 28.99 μM. The phenanthroline ligands and their corresponding Zn complexes showed very high cytotoxicity towards A2780 ovarian cancer cells, with the Zn complexes showing slightly higher activity than the ligands.A descoberta de novos fármacos, com mecanismos de acção alternativos, maior eficácia e selectividade é urgente para combater os problemas associados à resistência e à toxicidade dos fármacos correntes. Neste trabalho bases de Schiff derivadas do S-metil-ditiocarbazato: SalSmdt, Mp(Smdt)2, VanSmdt, PySmdt e os seus complexos de zinco(II) foram sintetizados. As bases de Schiff foram obtidas através da condensação do S-metil-ditiocarbazato (smdt) com diferentes aldeídos aromáticos: salicilaldeído (Sal), o-vanilina (Van) pyridoxal (Py) e 2,6-diformil-4- metilfenol (Mp) em álcoois. Foram também sintetizados os complexos Zn[(phen)2(NO3)2]2H2O, Zn[(aminophen)2(NO3)2]1.5H2O e Zn[(Mephen)2(NO3)2]3.5H2O por reacção do Zn(II) com 1,10-fenantrolina (phen), 4,7-dimetil-1,10-fenantrolina (Mephen) e 5- amino-1,10-fenantolina (aminophen), respectivamente. Todos os compostos foram caracterizados por análise elementar, espectroscopia de FTIR, UV-Vis, RMN, fluorescência e espectrometria de massa. A caracterização sugere que as bases de Schiff coordenam o ião metálico através do O-fenolato, o N-imina e o átomo de enxofre na forma tiol (excepto no Zn[(PySmdt)(CH3COO)] para o qual se propõe o ligando na forma tiona). A estabilidade dos compostos foi avaliada em meio aquoso tamponizado (5 % dmso e 95 % PBS, pH=7.4) tendo-se concluído que todos os compostos são estáveis durante pelo menos 3h. O potencial antioxidante dos compostos foi testado usando um ensaio com 2,2-difenil-1-picrilhidrazil. Todas as bases de Schiff possuem actividade antioxidante moderada, mas os complexos de Zn(II) (excepto o Zn[(PySmdt)(CH3COO)]) são inactivos. Os complexos derivados das fenantrolinas foram testados quanto à sua capacidade para interagir com o ADN usando espectrofotometria de fluorescência e revelaram capacidade, sendo o Zn(aminophen) o mais activo. Encontram-se a decorrer estudos de citotoxidade com várias linhas celulares tumorais (PC-3, MCF-7 e CACO-2). Os resultados das bases de Schiff são promissores, uma vez que os IC50 são da ordem dos μM (entre 4.41 e 28.99). As fenantrolinas e seus correspondentes complexos de Zn(II) mostraram citotoxicidade muito elevada nas células tumorais A2780, com os complexos a revelarem actividade ligeiramente superior aos ligandos