Síntesis de heterociclos conteniendo nitrógeno y oxígeno a través de catálisis por Oro

En este trabajo de Tesis se desarrollaron distintas secuencias sintéticas que nos permitieron la posibilidad de obtener diferentes bibliotecas de heterociclos nitrogenados y oxigenados. 4.1.1. Capítulo 2: Síntesis de heterociclos en solución empleando catálisis con oro. En la primera parte del capítulo 2 se desarrolló una ruta sintética para la construcción de una familia de alquinil aminoácidos, los cuales son estructuras muy versátiles que pueden obtenerse utilizando materiales de partidas económicos. A partir de estos, logramos obtener una biblioteca de heterociclos oxigenados y nitrogenados los cuales presentan diversidad en su estructura. Estos alquinil aminoácidos presentan la particularidad de ser nucleófilos bidentados, ya que poseen dos átomos nucleofílicos, el O y el N, los cuales pueden participar en cicloisomerizaciones intramolecular catalizadas por oro. Con el uso apropiado de grupos protectores es posible modular la nucleofilicidad del O y el N, logrando obtener dos clases diferentes de heterociclos a partir del mismo intermediario. En el caso que el átomo de oxígeno sea el nucleófilo atacante, la cicloisomerización intramolecular catalizada por oro genera las correspondientes alquiliden lactonas (Ruta a, Figura 8). Por el contrario, si el nucleófilo de estos alquinil aminoácidos es el nitrógeno, la cicloisomerización intramolecular catalizada por oro, genera las correspondientes pirrolinas. Inicialmente, se llevó a cabo una secuencia sintética a partir del malonato de dietilacetoamida (137) con el objeto de obtener estos versátiles alquinil aminoester. Los distintos alquinos internos se lograron mediante una reacción de sonogashira efectuada sobre el derivado ester metílico de los alquinil aminoácidos. A partir de estos sustrato se pudieron obtener dos clases distintas de heterociclos, nitrogenados u oxigenados y dos tamaños de anillos, de cinco miembros (n=1) y anillos de seis miembros (n=2). Esto se logró modificando la protección de la amina o del acido carboxílico, a fin de que según sea el caso, el nitrógeno u el oxígeno puedan actuar como nucleófilos en ciclaciones intramoleculares catalizadas por oro y formar heterociclos oxigenados (-amino-lactonas,) o nitrogenados (1-pirrolinas,) respectivamente. En el caso que el nucleófilo atacante sea el átomo de oxígeno, fue necesario realizar la hidrólisis del ester a fin de regenerar el ácido carboxílico necesario para la cicloisomerización. Seguidamente se ensayaron distintas condiciones de ciclación catalizadas con oro, encontrándose que la utilización de AuCl 10 mol%, K2CO3 10 mol%, en MeCN a temperatura ambiente resultó ser la condición más propicia para efectuar la cicloisomerización. Bajo estas condiciones de ciclación intramolecular se obtuvieron nueve -amino--lactonas con rendimientos superiores a 95%. En el caso de alquinos internos existe la posibilidad de obtener lactonas con exo-metilenos Z o E. La reacción de ciclación catalizada por oro proporcionó selectivamente en todos los casos (Z)--lactonas, la estereoquímica de estos dobles enlaces fue determinada a través de experimentos de NOE y mediante los desplazamientos químicos de los protones vinilicos. Seguidamente, se evaluó la posibilidad de efectuar cicloisomerizaciones en donde el átomo de nitrógeno actúe como nucleófilo. En el caso de las condiciones de ciclación evaluadas para los distintos N-aminoésteres protegidos como Acetilo, Boc y tosilo, todas ellas fallaron para dar las correspondientes enamidas cíclicas. Por otra parte cuando el nitrógeno fue desprotegido, la amina libre participa en reacciones de ciclación catalizada por oro produciendo 1-pirrolinas. El catalizador más efectivo para esta transformación es el AuCl3. Usando esta estrategia obtuvimos una pequeña quimioteca de seis 1-pirrolinas, en donde se observó un notorio aumento del rendimiento cuando empleamos alquinil amino-ácidos sustituidos con grupos atractores de electrones. Por otra parte, los compuestos alquinil sustituidos con grupos fenilo y naftilo, proporcionan las correspondientes pirrolinas con buenos rendimientos. Rendimientos más bajos fueron observados para aquellos alquinil amino-ácidos sustituidos con grupos dadores de electrones, demostrando que la cicloisomerización es afectada por efectos electrónicos. Finalmente la reacción no funciona al tratar propargilglicina metil ester con alquino terminal. En vista de los resultados mencionados, concluimos que la catálisis mediada por oro es notablemente eficaz para la síntesis de ambos heterociclos conteniendo nitrógeno y oxigeno a partir del mismo intermediario bidentado. Por otra parte, se realizaron ensayos de concentración inhibitoria mínima sobre Escherichia coli y una colección de bacterias ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, y Enterobacter species (E. aerogenes)); y se concluyó que las 1-pirrolinas (183a, 183b, 183c, 183e) presentan actividad moderada incluso en presencia de Albúmina sérica bovina (BSA). Debido a los pocos ejemplos evaluados, es difícil determinar en esta etapa la relación entre estructura y actividad. Se propone ampliar la quimioteca a fin de poder inferir una relación estructura actividad de dichos compuestos. Por otra parte, tanto los alquinil aminoácidos evaluados como las -amino-- alquiliden lactonas, no mostraron actividad antibiótica. Con lo que respecta a la segunda parte del capítulo 2, se planteó preparar derivados de aminoácidos con propargil amina con el fin de obtener heterociclos nitrogenados a través de cicloisomerizaciones catalizadas por oro. Los aminoácidos son compuestos enantiomericamente puros fácilmente asequibles, con lo se puede generar diversidad comenzando la secuencia con distintos aminoácidos de partida (diversidad basada en el sustrato). Para lograr nuestro objetivo, ideamos una secuencia a partir de aminoácidos para obtener el compuesto enantiomericamente puro 188, el cual puede ser tratado con distintos catalizadores de oro para obtener los heterociclos nitrogenados 189 o 190 dependiendo si la cicloisomerización ocurre de manera 6-exo-dig o 7-endodig. Es importante destacar que si bien hasta el momento no logramos encontrar las condiciones que permitan la formación del enlace C-N a través de catálisis con oro en esta clase de sustratos, es deseable seguir investigando nuevas condiciones capaces de lograr la cicloisomerización que conduzca a la formación de los compuestos 189 y/o 190. En el capítulo 3 hemos demostrado el potencial de la escasamente explorada combinación de la catálisis con oro y la síntesis orgánica en fase sólida (SOPS), mediante la síntesis de una pequeña biblioteca de imidazolin-2-onas e imidazol-2-onas a través de la ciclación de propargilureas soportadas sobre un soporte sólido empleando catálisis áurica como paso clave. Para llevar a cabo nuestro proyecto, diseñamos dos rutas sintéticas con el objetivo de obtener propargilaminas lineales inmovilizadas al soporte sólido. En primer lugar a partir de la ruta 1 pudimos obtener las propargilaminas terminales 205 unidas a resinas Wang o Rink (Esquema 98). Con el objetivo de sintetizar alquinos internos, se analizaron varias condiciones de Sonogashira sobre 205 sin éxito. La causa probable de este fracaso es que las propargilaminas unidas al polímero (205) pueden actuar como una base y competir con la amina terciaria empleada en condiciones clásicas de Sonogashira. Para solucionar este inconveniente, y poder finalmente acceder a los derivados de propargilaminas con alquinos internos, se ideo la ruta sintética 2, en donde el alquino en cuestión se introduce mediante una reacción de Mitsunobu proporcionando de este modo las propargilaminas 210. Por otra parte mediante esta estrategia es posible incorporar otros puntos de variabilidad a fin de obtener mayor diversidad de compuestos. A continuación, se procedió a la síntesis de las propargilureas 199, utilizando distintos isocianatos (Esquema 99). Estas propargilureas 199 tienen al menos dos átomos nucleofílicos que pueden producir cicloisomerización intramolecular catalizada por oro, el N y el O de la urea. Seguidamente, hemos examinado diferentes condiciones para la cicloisomerización catalizada con oro, usando 5 mol% de diferentes catalizadores de oro, en diclorometano anhidro o una mezcla de disolventes CH2Cl2:MeCN, variando el tiempo de las reacciones y la temperatura. En la mayoría de los casos, el paso de la catálisis por oro fue eficiente (> 84%) y la reacción se completa en 1 hora. Sin embargo, debido a la eficiencia durante la ciclación, fácil manejo y coste económico, la sal de AuCl fue elegido como el catalizador óptimo para esta transformación. Las condiciones de reacción seleccionadas fueron aquellas que involucraban AuCl (5 mol%) como catalizador en CH2Cl2: MeCN (10: 1) durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la escisión con TFA, los compuestos finales fueron caracterizados completamente. De esta manera, llevamos a cabo la síntesis en fase sólida de imidazolidin-2-onas (220-exo) con altos rendimientos totales (> 70%) a partir de propargil ureas (199) a través de ciclaciones catalizadas por Au (I) mediante un mecanismo 5-exo-dig y 6-exo-dig, seguidos en algunos casos, por la migración del doble enlace para proporcionar el núcleo 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (220-endo). Experimentos de isomerización demostraron que la conversión de los productos ciclados 220-exo a los compuestos termodinámicamente más estables 220-endo se debe principalmente a la presencia de TFA, incrementándose el porcentaje endo con el tiempo. En el caso de sustratos que combinan funcionalidades fenil urea con alquinos internos, la cicloisomerización 6-endo-dig fue la principal ruta cuando R4≠H en combinación con R5=Ph y en el caso de m=2, independientemente de que se trate de fenil o tosil ureas, se observa una cicloisomenrización 6-exo-dig, obteniendo de este modo heterociclos de seis miembros. Curiosamente, se observó una tautomerización hacia la especie zwitteriónica 236 para todos los productos 235 (m=2 o R4≠H en combinacion con R5=Ph), independientemente del mecanismo de ciclación por la cual se originan. Además, se concluye que la sintesis de los productos ciclados provenientes de la incorporación de alquinil alcoholes secundarios (R3 ≠ H) requerirá de un estudio mas profundo de la prepaparacion de las propargilureas 199g y 199o, y diversos análogos. Es de destacar que en todos los casos sólo se observó una C-N cicloisomerización catalizada con oro, como lo demuestra el análisis de experimentos de RMN 15N HMBC y ROESY para los compuestos finales seleccionados. Esta estrategia sintética ha proporcionado, a través ciclaciones catalizadas con oro en fase sólida, una pequeña biblioteca de heterociclos similares a drogas farmacéuticas con varios puntos de diversidad. Finalmente los estudios de actividad biológica desarrollados sobre estos compuestos han arrojado resultados negativos; no obstante, se propone seguir realizando nuevos intentos sobre diferentes objetivos biológicos.Fil: Medran, Noelia Soledad. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; Argentin