Opioid analgesia : modulation by drug interactions and glial activation

Opioids are efficacious drugs in the treatment of nociceptive pain but interactions with other drugs can modulate their analgesic efficacy and side effects. Opioids have been shown to activate glial cells in the CNS, which might explain the mechanism of opioid tolerance and opioid-induced hyperalgesia. The aims of the thesis were to study the pharmacological interactions between opioids and diuretics spironolactone, eplerenone, furosemide, and chlorothiazide and anticonvulsant pregabalin in preclinical models. In addition, the effect of chronic morphine treatment on the activation of glial cells in the spinal and supraspinal level was studied. The results suggest that spironolactone and pregabalin have pharmacological interaction with oxycodone and morphine in the preclinical setting. Chronic morphine treatment activates microglia at the spinal but not at supraspinal level and the transcriptome of the spinal microglia resembles that of the chronic pain state.Opioidit ovat tehokkaita lääkkeitä kudosvauriokivun hoidossa, mutta yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa saattavat muuttaa niiden kipua lievittävää tehoa tai sivuvaikutuksia. Opioidien on osoitettu aiheuttavan keskushermoston tuki- ja säätelysoluissa muutoksia, jotka saattavat ainakin osin selittää opioiditoleranssia sekä opioidien mahdollisesti joissain tilanteissa aiheuttamaa herkistymistä kivulle. Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia nesteenpoistolääkkeiden spironolaktonin, eplerenonin, furosemidin, klooritiatsidin sekä kouristuslääke pregabaliinin yhteisvaikutuksia morfiinin ja oksikodonin kanssa pitoisuusmäärityksillä ja käyttäytymiskokeilla prekliinisissä malleissa. Lisäksi prekliinisessä mallissa tutkittiin kroonisen opioidikäsittelyn vaikutusta keskushermoston tuki- ja säätelysolujen aktivaatioon selkäydin- ja aivotasolla. Tulokset viittaavat siihen, että spironolaktonilla sekä pregabaliinilla on lääkeaineyhteisvaikutus oksikodonin ja morfiinin kanssa prekliinisessä asetelmassa. Toisin kuin spironolaktonilla, pregabaliinin ja opioidien välisen yhteisvaikutuksen mekanismi lienee hermostoon toiminnallisesti vaikuttava. Selkäydintason tuki- ja säätelysolujen transkriptomitutkimuksen tulos vahvistaa hypoteesia, jonka mukaan selkäytimen tuki- ja säätelysolujen aktivaatiolla kroonisen morfiinikäsittelyn jälkeen on samankaltaisuuksia neuropaattiseen kipuun