Efectos de la pinealectomía sobre los niveles glucémicos. Variaciones de la glucemia basal tras la administración de S.T.H., A.C.T.H., glucagón, adrenalina e hidrocortisona en el conejo pinealectomizado

Al estudiar los diversos mecanismos y sistemas que concurren en la regulación de la glucemia, existe un hecho particularmente interesante y que nos llamó poderosamente la atención desde los primeros contactos con la Ficiología. Se trata de la soledad de la insulina, el factor hipoglucemiante por excelencia, frente a un nutrido y complejo sistema que desde el sistema nervioso vegetativo, pasando por la hipófisis, adrenales tiroideas hasta llegar al páncreas, que con sus células alfa, productoras de glucagón, tratan de contrarestar sus efectos y entorpecer su mecanismo bioquímico de acción. Nuestro querido maestro al que recordamos desde aquí, Profesor SOPENA, supo influir en nuestro espíritu, sembrando la inquietud por este deporte de la nimia sugerencia o del hecho parafisiológico, como él diría. No cabe duda que él ha influido en el desarrollo de las ideas que constituyen este trabajo con el que pretendemos obtener el grado de Doctor en Medicina y Cirugía. Verdad que la idea que en un principio tenía para mí, el sentido casi absoluto de la originalidad se encuentra si no digo trillada, sí pisada, pero con huellas en donde la incertidumbre y las controversias reinan todavía. Tratase de buscar la existencia de un factor hormonal o nervioso que sinérgicamente actuase con la insulina para contrarestar los efectos hiperglucemiantes, lipoliticos, neoglucogenéticos, glucogenolíticos y cetogénico del “Sistema Contrainsular” representado por la adenohipófisis, tiroides, suprarrenales y las células alfas de los islotes pancreáticos. Como ocurre siempre, cuando se quiere buscar algo nuevo, el agudo y fino sentido de la observación clínica es el que abre la brecha y da la pista orientadora al investigador puro. Desde HEUBNER a finales del pasado siglo, se sabe que determinados procesos neoplásicos que toman asiento en la región epifisária junto con la clínica de hipertensión intracraneana, suelen presentar de forma prodrómica síndromes endocrinos-metabólicos abigarrados, confusos y muy difíciles de sistematizar. Pero de entre todos ellos destaca la coexistencia, en gran número de casos, de la aparición de una pubertad precoz junto a estas neoplasias epifisárias. Este síndrome conocido como “Macrogenitosomía precoz de PELLIZI” consistente, según indica su nombre, en un desarrollo prematuro de los órganos genitales, de los caracteres sexuales secundarios y de la totalidad del organismo, por lo que también se conoce con los nombres de “Hipergenitalismo epifisario” o “Virilismo epifisário de SICARD”; en otras ocasiones junto con la precocidad genitosomática aparece la síquica por o que se habla de la forma clínica de “Precocidad Sicosomogenital de ASKANASY”. Todas estas formas clínicas han sido interpretadas como un síndrome de hipopinealismo. Junto a estas manifestaciones la literatura de la Medicina Clínica mencionan otras formas de aparición más infrecuente tales, como la diabetes insípida, diabetes sacarina e hipogonatismo, asociados a pinealomas tanto ectópicos como no. pero lo que si es cierto, aunque no constante, es la concurrencia de signos que si bien no son catalogados de diabéticos en el sentido estricto del término, si pudiera hablarse de signología paradiabética. La presencia de hiperglucemias discretas de alta piruvemia, de intolerancia a la glucosa y de una incontrolada respuesta a la insulina, así lo hace sospechar. Son abundantes en este sentido las menciones de este tipo de cuadro junto al síndrome endocrino fundamental de Pubertad precoz. Por citar algunos autores que a este respecto hacen mención, diremos que KAWAI, los ha encontrado junto a un síndrome de hipogonadismo y diabetes insípida como consecuencia de un pinealoma no ectópico. Igualmente, MIROUZZE y colaboradores en una reciente publicación, hacen referencia a la existencia de síntomas paradiabéticos que aparecen solapadamente dentro de la fenomenología principal que ofrecen las tumoraciones epifisarias. BOOT, observa signo de diabetes latente dentro del marco clínico de un pinealoma que cursa con cuadro de Pubertad Precoz. Estas y otras referencias hablan de la existencia de síntomas que hacen pensar en formas diabetoides al lado de los otros trastornos. Cual sea la patogenia y fisiopatología de los mismos es problema harto oscuro y confuso, en ocasiones podría ser explicados como consecuentes a afectaciones de los centros hipotalámicos reguladores, pero esto no siempre es evidente. La existencia, cada vez más avalada por endocrinología experimental, de un antagonismos (hipofiso-epifisario, quiere decir), hace pensar en una liberación de la actividad de la adenohipofisis como consecuencia de la destrucción epifisaria, a causa del tumor. Otra explicación plausible sería la de admitir la secreción en la glándula pineal de uno o varios factores hipoglucimiantes que cesan de producirse en el momento que la glándula es destruida por la neoplasia. Esta última hipótesis posee también sus fundamentos clínicos y experimentales. La utilización de extractos epifisarios con fines terapéuticos es conocida desde hace tiempo. En las décadas pasadas, especialmente entre los años de 1900 a 1930, la opoterapia epifisaria gozó de gran predicamento, tal vez fuera un poco exagerada las aplicaciones y los éxitos que con ella se pretendía esperar. Su aplicación era proteíca: hipertonías dolorosas uterinas, retraso psíquico, incarceración placentaria, disminorreas, exaltación de la líbido, priapismo, hiperfunción ovárica, psicosis, etc. Los resultados terapéuticos eran de relativa eficacia, aunque mejoraban por hiperfunción ovárica. La terapia epifisaria no ha sido abandonada, el mejoramiento en la obtención de los extractos con capacidad antigonadotropa consiguen en la actualidad buenos resultados terapéuticos. L. THIEBLOT, MARTIN y V. SEGAL y BRET y LEGROS han conseguido extractos muy purificados, los cuales han sido utilizados en la Clínica con resultados satisfactorios. La posología ha sido la 20mgs diarios por vía intramuscular. La mayor parte de las personas tratadas han sudo mujeres jóvenes que por cualquier motivo han sido intervenidas de histerectomía con salpingo-ovariectomía bilateral, en mujeres con menopausia precoz o fisiológica, en el síndrome pre e intermenstrual y en todos ese conjunto de trastornos que constituyen el “Síndrome de GILBERT-DREYFUS”, expresión de una hiperfoluculinia. En meno y metrorragias funcionales y en fibromas y quistes del ovario. Sea cual fuere el síndrome clínico, la excreción urinaria de gonadotrofinas, expresión evidentes de una hiperfunción hipofisaria, cesa o disminuye con la administración continuada de los extractos, retornando los valores de gonadotropinas urinarias a la normalidad. Otra indicación terapéutica que goza en nuestros días de gran cantidad de adeptos, es la de la administración de extractos pineales a sujetos esquizofrénicos. ALTSCHULE ha observado cambios en la conducta anormal de estos enfermos. El haber verificado esta relación de las diversas indicaciones terapéuticas viene a colación por el hecho de que la utilización de estos extractos más o menos purificados se acompañan de modificaciones humorales. Los primitivos extractos poco purificados poseen un efecto hipoglucemiante, este fenómeno no suele aparecer en los extractos purificados antigonadotropos preparados en medios ligeramente ácidos y purificados por paso a través de columnas de Sephadex G-25. Los extractos preparados en medio alcalino como, ya veremos, son los que fundamentalmente presentan estos afectos hipoglucémicos. KITAY y ALSTCHILE han comprobado que la administración de extractos pineales de buey conducen a una elevación de la glutationemia. El rumano POPESCU-INOSTESTI hacia 1924 fue uno de los primeros investigadores en observar el fenómeno y tratar de establecer una relación entre la pineal y el páncreas. La aparición de hipoglucemias de algunas horas de duración como consecuencia de la administración de extractos epifisários hizo pensar a POPESCU en la existencia de un posible factor pineal que actuase sinérgicamente con la insulina. Otro investigador, FREDA, hacia 1938, hace hincapié en el mismo fenómeno. Con toda justicia hemos de decir que la pionera en este aspecto fisiológico de la glándula pineal ha sido la escuela endocrinológica rumana capitaneada por MILCOU S.M. Desde los años 50 hasta nuestros días MILCOU y colaboradores han aportado datos experimentales suficientes y valiosos como para asegurar la existencia de un factor hipoglucemiante en la epífisis que actúa aún en ausencia de páncreas, hipófisis y adrenales, y al que han bautizado con el nombre de “pinealina”, sustancia químicamente emparentada con un péptido de bajo peso molecular. Al igual que los extractos, habla a favor de una participación de la pineal en el metabolismo de los glícido las experiencias realizadas por pinealectomía. La pinealectomía no conduce a la aparición de una diabetes pura, pero es muy frecuente observar signos que nos hacen pensar en una situación paradiabética o diabetoide. Igualmente la escuela de MILCOU ha dado suficiente datos en este sentido. Al tratar el capítulo en el que situamos el estado actual del problema haremos más amplias referencias. El sentido fundamental de esta Tesis Doctoral se centra en establecer la participación de la epífisis cerebro en la regulación de los niveles glucémicos y estudiar los efectos que la sobrecarga de principios diabetógenos como el glucagón ACTH, STH y adrenalina y glicocorticoides producen en el animal pinealectomizado, comparados siempre con animales controles. Con ello tratamos de dar crédito a las experiencias ya realizadas y abrir un aspecto que pueda servir de base a ciertos aspectos oscuros relacionados con los servomecanismos de regulación glucémica. CONCLUSIONES: De las experiencias realizadas en 14 conejos, de los cuales 5 han servido como controles o testigos y 9, han sido pinealectomizados, de los 9 uno murió hacia la mitad de la experiencia, con lo que quedaron reducidos a 8 el número de pinealectomizados. En todos han sido valorados bajos las mismas circunstancias experimentales la glucemia basal, la prueba de tolerancia a la sobrecarga de glucosa, la piruvemia y la excreción de N. urinario. En una fase posterior todos los animales fueron sometidos a los efectos de las hormonas STH, ACTH, adrenalina, glucagón e hidrocortisona, midiendo en todos ellos las variaciones de la glucemia basal en lapsos temporales de 30 minutos, durante una hora y media. En este tipo de experiencia no fue analizada ni la piruvémia ni la excreción del N. urinario. Del estudio comparativo de los animales testigos y pinealectomizados extraemos las conclusiones siguientes: 1.- La pinealectomía va seguida, tras un breve periodo de poliuria y adelgazamiento, de un rápido crecimiento, desarrollo corporal y un aumento paulatino de peso con tendencia a la obesidad. 2.- En algunos de nuestros animales operados, hemos encontrado exoftalmo bilateral. 3.- Del estudio comparativo de las glucémicas en uno y otro grupo de animales, bajo las mismas condiciones, concluimos en que los animales con la epífisis y otras zonas del epitalamo destruidas muestras una moderada hiperglucemia en relación con los testigos. 4.- Que frente a la administración de glucosa por vía oral a la dosis de 2grs/kgs.peso, los animales pinealeatomizados-epitalamotectomizados muestran una disminución de la tolerancia a la glucosa en comparación con los conejos controles. 5.- Que la piruvémia en ayunas es discretamente más elevada en los animales sometidos a la pinealectomía que en los testigos. 6.- Que no existe diferencia apreciable ni contable de forma habitual en la excreción total de N. por orina. 7.- Que la hormona del crecimiento a corto plazo no aumenta la glucemia ni en el animal testigo ni el pinealectomizado. En algunos de nuestros animales hemos podido comprobar el efecto hipoglucemiante de las primeras inyecciones, hecho comprobado ya anteriormente en otras especies animales. 8.- Que el A.C.T.H., tiene un efecto relativamente más hiperglucemiantes que el S.T.H., siendo la sensibilidad de esta hormona mayor en los pinealectomizados, considerados globalmente. Hemos comprobado casos en los que la ACTH poseía el efecto hipoglucémico ya descrito. 9.- Que la inyección de glucagón no modifica la glucosa sanguínea de una manera expresiva en los animales pinealectomizados, pareciendo que esta hormona es rápidamente inactivada. 10.- Que la adrenalina e hidrocortisona elevan la glucemía en ambos grupos de animales, siendo mayor el efecto de adrenalina. Los animales pinealectomizados muestran una gran sensibilidad a la adrenalina e hidrocortisona