Variabilidad de la frecuencia cardiaca en enfermedad arterial coronaria estable: ivabradina frente a betabloqueantes

Tesis descargada desde TESEOINTRODUCCIÓN La Variabilidad de la Frecuencia Cardiaca (VFC) es la cuantificación de las oscilaciones de la longitud del ciclo sinusal, medidos mediante parámetros de tipo estadístico (¿parámetros del Dominio del Tiempo¿), o bien mediante valoración de las bandas de frecuencia correspondientes (¿parámetros del Dominio de la Frecuencia¿). En las tablas 1 y 2 se describen todos los parámetros de la VFC. La VFC es un método de valoración no invasivo de la regulación del sistema nervioso autonómico sobre el nodo sinoauricular. El ritmo sinusal está claramente influenciado por el equilibrio entre el sistema nervioso simpático y el parasimpático; de tal manera que un predominio del tono simpático origina una mayor frecuencia cardiaca y menor VFC. En cambio, el predominio del tono vagal origina una menor frecuencia cardiaca y una mayor VFC. El ejemplo paradigmático de esta hipertonía vagal es la bradicardia sinusal con arritmia sinusal respiratoria fisiológica, típica de los sujetos jóvenes. La implicación clínica de la VFC está claramente reconocida en sólo 3 condiciones clínicas: -Como predictor de riesgo de arritmias o muerte súbita cardiaca en pacientes postinfarto agudo de miocardio. En el estudio ATRAMI llevado a cabo con 1284 pacientes con IAM, se demostró una mortalidad cardiovascular a 2 años del 17% si poseían una SDNN 100 ms). -Predictor de mortalidad en pacientes con Insuficiencia Cardiaca y baja VFC. -Como marcador del desarrollo de neuropatía diabética en aquellos diabéticos con baja VFC. La rehabilitación cardiaca, el tratamiento con betabloqueantes y con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona han demostrado mejorar los parámetros de VFC. Sin embargo, existen pocos estudios de la VFC en el ámbito de la enfermedad arterial coronaria estable y no existen estudios comparativos de la VFC entre dos fármacos antiisquémicos en esta población. Los betabloqueantes y la ivabradina están indicados en el tratamiento de pacientes con enfermedad arterial coronaria crónica. En las últimas guías clínicas europeas se establece una indicación I con nivel de evidencia A para los betabloqueantes; y una indicación IIa con nivel de evidencia A para la ivabradina. Los betabloqueantes ejercen su efecto antiisquémico por distintos mecanismos, siendo la reducción de la frecuencia cardiaca por el bloqueo del sistema nervioso simpático el principal de ellos. La ivabradina es un fármaco cronotrópico negativo puro que provoca un bloqueo de los canales If conllevando un aplanamiento de la pendiente de la fase de despolarización diastólica del potencial de acción, y con ello, una bradicardización sinusal que lleva a una disminución de las demandas miocárdicas de oxígeno y a un aumento del aporte de oxígeno. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS La hipótesis de este estudio es que los pacientes con enfermedad arterial coronaria estable bajo tratamiento con ivabradina poseen mejor, es decir mayor, VFC que aquellos tratados con betabloqueantes. Como objetivo secundario se estableció un análisis exploratorio comparativo de la VFC dentro de la subpoblación diabética de cada grupo. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO Parece apropiado adentrarse en el estudio de este parámetro por varios motivos: 1.- Porque no se han realizado estudios de la VFC en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable; siendo esta cardiopatía de las más frecuentes en la práctica clínica habitual. 2.- Porque tampoco se han realizado estudios que comparen los efectos sobre la VFC de dos fármacos antiisquémicos con efectos cronotrópicos negativos. 3.- Para definir el efecto de la ivabradina sobre la VFC. FUNDAMENTO DEL PROYECTO DE TESIS Este proyecto se fundamenta en un estudio piloto que realizamos durante el año 2011 sobre la influencia en la VFC de distintos fármacos antiisquémicos con acción cronotrópica negativa en pacientes con cardiopatía isquémica crónica de la consulta de Cardiología del Hospital Alta Resolución de Utrera. Se incluyeron a 4 grupos de pacientes: -bajo tratamiento con ivabradina, -bajo tratamiento con betabloqueantes, -bajo tratamiento con ivabradina + betabloqueantes, -bajo tratamiento con antagonistas del calcio no dihidropiridínicos (Verapamil o Diltiazem). Se completó una base de datos con 123 pacientes (entre febrero y noviembre de 2011). Se obtuvieron los siguientes resultados en el estudio comparativo de los valores de la VFC entre los distintos grupos: - Hubo diferencias estadísticamente significativas a favor del grupo de ivabradina versus el grupo de betabloqueantes (p=0,017 para el análisis comparativo sobre SDNN). - También hubo diferencias estadísticamente significativas a favor de ivabradina cuando se comparó con el grupo de antagonistas del calcio no dihidropiridínicos. - Por último, el grupo de pacientes tratados con ivabradina poseía mejores valores de VFC pero sin significación estadística respecto al grupo de ivabradina + betabloqueantes. No obstante, en este estudio preliminar fueron incluidos pacientes con cardiopatía isquémica e insuficiencia cardiaca, la cual está demostrado que afecta negativamente a la VFC por ser un estado clínico donde la actividad simpática está aumentada. Asimismo, también se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en el grado de control de la frecuencia cardiaca media de los registros Holter de 24 horas entre los distintos grupos. En base a este estudio preliminar fue diseñado el actual, pero estudiando solo la comparación entre ivabradina y betabloqueantes y excluyendo a pacientes con insuficiencia cardiaca. MATERIAL Y MÉTODOS Este estudio se llevó a cabo en la consulta externa de Cardiología del Hospital Alta Resolución de Utrera desde febrero de 2011 hasta octubre de 2013. Se seleccionaron todos los pacientes que, de manera consecutiva, acudieron a consulta programada por su enfermedad arterial coronaria estable. Tras verificar el cumplimiento de los criterios de inclusión y exclusión (tablas 3 y 4), y firmar el consentimiento informado del estudio, se les colocó una grabadora Holter durante 24 horas. Los registros Holter fueron minuciosamente analizados para obtener un estudio fiable de la VFC. Tras este análisis se excluyeron los pacientes cuya VFC no era analizable por las anomalías o artefactos descritos en la tabla 5. CRITERIOS CLÍNICOS DE INCLUSIÓN Diagnóstico de enfermedad arterial coronaria estable (al menos 1 de estos requisitos): -Síndrome Coronario Agudo hace más de 3 meses. -Revascularización coronaria previa hace más de 3 meses. -Clínica de angina de pecho crónica estable, con pruebas de detección de isquemia miocárdica positivas. Edad > 18 años En Ritmo Sinusal durante el ECG de superficie realizado en la consulta En tratamiento farmacológico con ivabradina o betabloqueantes a dosis estable en las últimas 4 semanas previa a la inclusión en el estudio. La dosis de estos fármacos debe ser su dosis máxima, o la máxima tolerada por el paciente, o aquella dosis que permitía una estabilidad clínica del paciente y ECG de superficie en reposo < 60 spm en la consulta de Cardiología. CRITERIOS CLÍNICOS DE EXCLUSIÓN Diagnóstico de Síndrome Coronario Agudo (Infarto Agudo de Miocardio o Angina Inestable) en los 3 meses previos Insuficiencia Cardiaca (grados II a IV de la NYHA) Disfunción Sistólica Ventricular Izquierda (FEVI <50%) Antecedente previo de Fibrilación Auricular Antecedente de Disfunción del nodo sinusal y/o Bloqueo Auriculoventricular de 2º- 3º Pacientes con Marcapasos definitivo y/o Desfibrilador Automático Implantable Pacientes bajo tratamiento con antiarrítmicos (a excepción de los betabloqueantes) CRITERIOS DE EXCLUSIÓN POR RESULTADOS EN EL HOLTER ECG 24 h -Tiempo excluido por el software para el análisis de VFC >15% -Extrasístoles Supraventriculares y/o Ventriculares > 5% del total de latidos -Hallazgo de bloqueos auriculoventriculares mayores de primer grado o sinoauriculares durante el registro -Hallazgo de Taquiarritmias supraventriculares o ventriculares sostenidas (>30s) durante el registro de 24 h. -Registros Holter con escasa fiabilidad para el estudio de VFC por poseer gran cantidad de artefactos que no hagan posible una correcta señalización de los complejos QRS Finalmente, la muestra estudiada se compuso de 77 pacientes: 31 de ellos en el grupo de pacientes tratados con ivabradina versus 46 en el grupo con betabloqueantes. El tamaño mínimo muestral estimado fue de 28 pacientes en cada grupo. Este valor se calculó estableciendo como clínicamente significativa una diferencia de 30 ms en el parámetro SDNN, para una potencia estadística del 90% y un error ¿ de 0,05. Se utilizó la t de Student para la comparación de aquellas variables con distribución normal, y la prueba U de Mann Whitney como test no paramétrico para la comparación de aquellas variables con distribución no normal. La Chi cuadrado fue usada para las variables cualitativas. RESULTADOS Como muestra la tabla 6, no se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en las características clínicas basales de los pacientes, ni en sus antecedentes patológicos cardiacos. Tampoco existieron diferencias estadísticamente significativas en el tratamiento farmacológico coadyuvante de los pacientes. La VFC es inversamente proporcional a la FC, siendo ésta el principal parámetro determinante de la VFC. Pues bien, entre ambos grupos no existieron diferencias significativas en la FC media obtenida del registro Holter de 24 horas (la FC media fue de 64 ± 7 spm en el grupo de ivabradina versus a 68 ± 9 spm en el grupo de betabloqueantes, con p = 0,06). En la tabla 7 se exponen los resultados obtenidos en los parámetros de la VFC y el análisis comparativo entre ambos grupos. Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en la SDNN y SDANN, con valores significativamente mayores en el grupo de pacientes tratados con ivabradina. Estos dos parámetros son los más usados en la literatura científica como predictores de mortalidad, tanto en la Cardiopatía Isquémica postinfarto como en Insuficiencia Cardiaca. DISCUSIÓN Estos resultados respaldan la hipótesis inicial: los pacientes con enfermedad arterial coronaria estable tratados con ivabradina tienen mejores valores de VFC que los tratados con betabloqueantes, expresados en dos de sus principales parámetros: SDNN y SDANN. La explicación fisiopatológica a este resultado puede ser que el tratamiento con ivabradina respeta más el equilibrio simpático/parasimpático a nivel del nodo sinoauricular, asemejándolo más a una situación de no enfermedad. Los betabloqueantes bloquean en cierta medida el efecto negativo que sobre la VFC tiene el sistema nervioso simpático. Es por ello que los valores de LF tienden a ser ligeramente mejores en el grupo de betabloqueantes (LF es un parámetro de la VFC en el dominio de la frecuencia claramente demostrada como marcador de la actividad simpática). En cambio, el grupo de ivabradina obtuvo unos resultados en HF con tendencia a ser ligeramente mayores (HF es un parámetro de la VFC en el dominio de la frecuencia, marcador de la actividad parasimpática). Dentro del equilibrio simpático/parasimpático, el mayor influyente positivo sobre la VFC es el tono parasimpático. La ivabradina actúa aplanando la pendiente de la despolarización diastólica continua de las células del nodo sinusal (fase 4 del potencial de acción). Este mecanismo de acción reforzaría uno de los efectos que tiene el tono parasimpático sobre el nodo sinusal; el cual, con la activación de los receptores muscarínicos por la acetilcolina liberada en los terminales presinápticos también provoca un aplanamiento de esta pendiente. Por otro lado, la ivabradina también contrarrestaría en cierta medida uno de los efectos del sistema nervioso simpático sobre el nodo sinusal, ya que la activación de los receptores adrenérgicos por la liberación de norepinefrina en el terminal presináptico provoca, entre otros efectos, una aceleración de la pendiente de esta fase de despolarización diastólica, la cual se vería ligeramente contrarrestada por la ivabradina cuyo mecanismo de acción es justo el contrario. Respecto al objetivo secundario, no podemos llegar a conclusiones rotundas ya que no se alcanzó el tamaño mínimo muestral debido a que el estudio no fue diseñado para tal fin. En la tabla 8 se exponen los resultados obtenidos en la subpoblación diabética de cada uno de los grupos y su análisis comparativo. En este subestudio nuevamente se observan diferencias estadísticamente significativas a favor del grupo de ivabradina versus betabloqueantes en SDNN y SDANN, pero con diferencias también significativas en la frecuencia cardiaca media de los registros Holter ECG. No hubo diferencias significativas en las características basales de los pacientes. CONCLUSIONES 1.- En nuestra muestra de sujetos con enfermedad arterial coronaria estable, los pacientes bajo tratamiento con ivabradina presentaban parámetros de VFC significativamente superiores que los tratados con betabloqueantes. Los parámetros de la VFC que mostraron una diferencia estadísticamente significativa fueron los más usados en la literatura científica: SDNN y SDANN. 2.- Los dos grupos de pacientes estudiados no poseían diferencias significativas en las características basales, ni en los antecedentes patológicos cardiacos ni en el tratamiento farmacológico coadyuvante. 3.- Asimismo, tampoco se registraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en la frecuencia cardiaca media de los registros Holter de 24 horas; aunque se observó una tendencia casi significativa a una frecuencia cardiaca más baja en el grupo de pacientes tratados con ivabradina. 4.- La causa de esta mayor VFC en el grupo de ivabradina puede radicar en una mayor preponderancia del efecto beneficioso de la activación parasimpática sobre la VFC, ya que existe una tendencia a mejores valores en los parámetros de la VFC relacionados con el tono parasimpático. 5.- Los pacientes diabéticos tratados con ivabradina tenían una VFC significativamente mejor que los pacientes diabéticos tratados con betabloqueantes, así como un significativo mejor control de la frecuencia cardiaca media en el registro Holter de 24 horas. No obstante, no se alcanzó el tamaño muestral mínimo necesario y por tanto no se pueden extraer conclusiones definitivas en este objetivo secundario. RELEVANCIA CLÍNICA Y LIMITACIONES Este estudio es el primero en evaluar el efecto diferencial de ivabradina y betabloqueantes sobre la VFC en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable, y abre la puerta a valorar la trascendencia clínica de este hallazgo sobre datos de interés clínico directo. En el ámbito de la enfermedad arterial coronaria estable, los resultados de este trabajo pueden suponer un aspecto diferenciador entre estos dos fármacos antianginosos. En base a estos resultados, la ivabradina podría tener unos efectos beneficiosos adicionales sobre los betabloqueantes en términos de mejorar la VFC, que es un parámetro que ha demostrado ser predictor de mejor pronóstico clínico en otros ámbitos de la cardiopatía isquémica, por lo que, ante una reducción similar de la frecuencia cardiaca (primer objetivo de las Guías de Práctica Clínica), la ivabradina ofrece un beneficio adicional sobre los betabloqueantes. Las principales limitaciones de este trabajo es que se trata de un estudio observacional, retrospectivo, con pequeño tamaño muestral y poco seguimiento. Pese a todo ello, sirve para poder plantear una hipótesis que pueda servir para un futuro estudio aleatorizado. Para comparar la acción de ambos fármacos sobre la VFC habría que estudiar la VFC antes y después de iniciar el tratamiento con ivabradina o con betabloqueantes, para posteriormente realizar una comparación entre cuál de los dos tratamientos mejora más los parámetros de la VFC