Linfomas B de célula pequeña : estudio clínico-patológico, inmunohistoquímico y molecular de los linfomas de células del manto y de la zona marginal ganglionar

1. Origen celular del linfoma de células de manto. Heterogeneidad molecular. Para estos tumores se propone un origen en células B pre-centro germinal, basado en lso estudios iniciales de mutaciones somáticas de la región variable de la cadena pasada del gen de las inmunoglobulinas (IgVH), en series cortas. Los estudios realizados en otros linfomas de células pequeñas, como linfoma esplénico de la zona marginal y leucemia linfática crónica han demostrado una llamativa heterogeneidad, que cabe explorar también en linfoma de células del manto. 2. Correlación entre la clínica y la variabilidad molecular (IgVH) en el linfoma de células del manto. A pesar del curso clínico desfavorable de la mayoría de estos pacientes, un pequeño porcentaje de los mismos presenta una conducta más favorable, con supervivencias relativamente prolongadas. No se ha definido aún si existe una relación entre la conducta clínica y determinados segmentos VH del gen de la IgVH, o la frecuencia de mutaciones somáticas, como ocurre en otros tipos de linfomas. 3. Bases moleculares del fracaso terapéutico en el linfoma de células del manto. Los estudios moleculares realizados hasta ahora no han identificado alteraciones en los mecanismos moleculares de los linfocitos B neoplásicos, que justifiquen la frecuente pobre respuesta al tratamiento. Su conocimiento podría tener aplicabilidad predictiva y terapéutica. 4. Origen celular del linfoma B de la zona marginal ganglionar. Papel de las células B monocitoides. La contraparte normal del linfoma B de la zona marginal ganglionar es aún controvertida. Específicamente se ha propuesto la relación de este tipo tumoral con las células B monocitoides, asociación esencialmente basada en la localización arquitectural y una citología similares. 5. Heterogeneidad fenotípica y molecular del linfoma B de la zona marginal ganglionar. Estudios recientes sugieren que esta entidad podría tener una heterogeneidad fenotípica y morfológica. No se han aportado datos moleculares en este sentido; aunque en términos generales, se han efectuado muy escasos estudios moleculares sobre esta entidad. El contenido de esta Tesis se ha centrado fundamentalmente en el análisis integrado – clínico, morfológico, fenotípico y molecular- de 2 tipos de linfomas de célula pequeña: el linfoma B de la zona marginal ganglionar y el linfoma de células del manto. Los objetivos generales dentro de este estudio son el estudio y análisis de estos tumores para mejorar el conocimiento de su patogénesis, de los mecanismos implicados en el desarrollo tumoral y de la determinación de nuevos factores pronósticos. Los objetivos concretos de esta Tesis son: 1. Estudiar una serie amplia de linfomas de células del manto desde el punto de vista morfológico e inmunohistoquímico, correlacionado los hallazgos con las características clínicas de la serie. 2. Estudiar el estado mutacional del gen de la IgVH en los linfomas de células del manto, y analizar el valor pronóstico y la relevancia clínica de la presencia o no de mutaciones somáticas y del repertorio de segmentos específicos VH reordenado. 3. Definir el perfil de expresión génica de los linfomas del manto, y la firma molecular en relación con diferentes características de estos linfomas definidas por la citología tumoral, las mutaciones somáticas y la supervivencia de los pacientes. 4. Analizar las alteraciones en la regulación de genes relacionados con la apoptosis en los linfomas de células del manto, y estudiar los mecanismos implicados en dichas alteraciones. 5. Investigar y analizar una serie amplia de linfomas B de la zona marginal ganglionares desde el punto de vista clínico, morfológico, inmunohistoquímico y molecular para intentar definir y clarificar las características de este tipo de linfomas. 6. Estudiar el estado mutacional del gen de la IgVH en los linfomas de la zona marginal ganglionar, y el repertorio de familias y segmentos específicos VH reordenado. 7. Analizar el perfil de expresión inmunohistoquímico de las células B monocitoides, para investigar su relación con las células B de la zona marginal y con los linfomas B de la zona marginal ganglionares