Modélisation des phases précoces de la maladie d’Alzheimer par transfert de gènes

Evaluation of biomarkers and new innovative therapies for Alzheimer's disease (AD) suffers from a misunderstanding of early phases and lack of appropriate animal models close to the human physiopathology. Most available rodent models reproduce hallmarks of AD such as amyloid plaques and neurofibrillary tangles in a few months, while it takes many years to be achieved in human. My PhD work consisted to develop a new modelling strategy of AD early phases without major overexpression of transgenes. To do so, we used gene transfer of human APPSL and PS1M146L using viral vectors injection in the hippocampus of 8 weeks old mice and rats. We characterized these models and showed peptides production, such as betaCTF and abeta42 from APP processing, similar to what is observed in AD patients hippocampi. We also highlighted a hyperphosphorylation of Tau followed by a synaptic failure characterized by a decrease of PSD-95 and GLT-1 levels and by an increase of the tonic current mediated by glutamate. These changes have been finally associated with behavioral deficits. My results suggest that many events appear well before the formation of amyloid plaques or tangles and lead to the disruption of the synapse and the early onset of behavioral defects. Thus, we now have relevant tools to understand the early stages of AD, which will allow us to test new drug compounds on these models with a wide therapeutic window and discover new early biomarkers in plasma and cerebrospinal fluid.L’évaluation de biomarqueurs et de thérapies innovantes pour la maladie d’Alzheimer (MA) souffre de la mauvaise compréhension des phases initiales de la maladie mais également du manque de modèles animaux pertinents et proches de la physiopathologie humaine. La majorité des modèles rongeurs disponibles reproduisent en seulement quelques mois les lésions classiques de la MA telles que les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF), alors que leur apparition prend des années chez l’Homme. L’objectif de mon travail de doctorat a été de développer une nouvelle stratégie de modélisation des phases précoces de la MA sans surexpression majeure de transgène. Pour cela, nous avons utilisé le co-transfert des gènes humains APPSL et PS1M146L à l’aide de vecteurs viraux dans l’hippocampe de souris et de rats de 8 semaines. Nous avons caractérisé ces modèles et montré une production de peptides, comme le betaCTF ou l’abeta?42 issus du clivage de l’APP, similaire à ce que l’on observe dans l’hippocampe de patients atteints de la MA. Nous avons également montré une hyperphosphorylation de Tau et une défaillance synaptique caractérisée par une diminution des niveaux de PSD-95 et GLT-1 ainsi que par une augmentation du courant tonique glutamatergique. Ces modifications ont enfin été associées à des défauts comportementaux. Mes résultats suggèrent que de nombreux évènements apparaissent bien avant la formation des plaques amyloïdes ou des DNFs et conduisent à une perturbation de la synapse et à l’apparition précoce de défauts comportementaux. Nous disposons donc d’outils relevants quant à la compréhension des premiers stades de la MA qui permettront à la fois de tester de nouveaux composés médicaments sur ces modèles à large fenêtre thérapeutique, et de découvrir de nouveaux biomarqueurs précoces dans le plasma et le liquide cérébro-spinal