Etude de l'impact des perturbations de la macroautophagie induite par le virus de la grippe A sur sa réplication et sur la réponse cellulaire à l'infection

Influenza a virus (iav) is responsible for yearly epidemics and sporadic pandemics. understanding the mechanism by which the inflammatory response is mounted and controlled is key to manage the disease. iav perturbs a variety of metabolic pathways including macroautophagy. macroautophagy, hereafter referred to as autophagy, is a catabolic pathway that is active in all nucleated cells. in stress condition, autophagic activity can be increased. a variety of viruses perturb autophagy. iav has been described to both induce autophagy and block its completion mainly through its matrix protein 2 (m2). however, the impact of such perturbation on viral replication and host cell response to infection is still unknown. i developed cellular models in which autophagy capacity can be specifically restored in cell lines that are otherwise autophagy-incompetent. using these models, i showed that autophagy does not impact iav infection and replication but inhibits interferon-β induction at early stages post infection, leading to dampened induction of interferon-stimulated genes. i showed that m2 does not prevent autophagy completion by itself but only in the context of iav in a caspase-activation dependent fashion. in summary, my thesis work, using these novel autophagy models, revealed that early autophagy induction post-iav infection inhibits ifn-β, leading to a global decrease in interferon stimulated gene expression. indeed, sustained autophagy perturbation through m2 may allow iav to limit the ifn-β response throughout its life cycle. preventing m2-mediated autophagy perturbation may allow us to develop new antiviral strategies as well as new live attenuated iav vaccines.Le virus influenza a (via) est responsable d'epidemies annuelles et de pandemies sporadiques. un element clef, impactant a la fois la replication du virus et les symptomes de l'hote, est la reponse immunitaire innee. le via perturbe les voies metaboliques des cellules infectees, notamment la macroautophagie. la macroautophagie, par la suite appelee simplement autophagie, est une voie du catabolisme cellulaire. l'autophagie est constitutive dans les cellules nucleees et participe au maintien de l'homeostasie cellulaire. en reponse a un stress cellulaire, l'autophagie peut etre stimulee. un grand nombre de virus perturbe l'autophagie, soit en la stimulant, soit en l'inhibant. le via induit l'autophagie mais inhibe sa phase finale, un mecanisme impliquant sa proteine de matrice 2 (m2). les impacts de cette perturbation de l'autophagie sur la replication virale et sur la reponse de la cellule hote sont encore peu compris. au cours de ma these, j'ai developpe des modeles cellulaires dans lesquels la capacite d'autophagie peut etre specifiquement restauree dans des lignees cellulaires autrement incapables d'autophagie. l'utilisation de ces modeles m'a permis de montrer que l'autophagie ne change ni l'infectiosite du virus ni si capacite de replication intracellulaire mais inhibe l'induction de l'interferon-β et des genes induits par celui-ci. j'ai mis en evidence que m2 n'inhibe la phase finale de l'autophagie que dans le cadre de l'infection et de l'activation de l'apoptose. une meilleure comprehension des perturbations de l'autophagie pourrait permettre de developper des molecules antivirales et de nouveau virus attenues induisant une plus forte reponse immunitaire