Approches équations différentielles structurées et multiéchelles pour la dynamique de populations cellulaires chez l'humain

First, we study the stability of a generic negative feedback loop with a delay, which is known to be prone to instabilities and oscillations. The negative feedback loop can describe equally genetic oscillators and nonlinear feedback regulation of cell population numbers. Understanding what affects stability (or instability) is thus relevant for the two biological scales (intracellular and cell population) of interest here. Then, we show how interaction (cell-cell communication though a diffusible factor) can transform a collection of sloppy oscillators into a robust, noise-resistant clock. There is evidence that the clock neurons follow this design principle. We then look at the long-term renewal capacity of tissues in human. We discuss how we can estimate the extent of cell renewal in the human hippocampus or the heart ventricle. The human heart has a limited capacity to regenerate after a stroke or during chronic heart failure, and tens of clinical trials involving stem cells injection in the heart are being conducted without clear understanding of fate of these cells after transplant. We also discuss a recent model for the tumor-immune interaction, and the role of the immune system in long-term remission in chronic myelogenous leukemia. Finally, we discuss integrative approaches for multiscale (molecular/population) models. In a first study, we looked at how cell division during liver regeneration is gated by the circadian clock based on a molecular model of the cell cycle. In a second study, we looked at the effect of a disruption of the circadian clock of cell proliferation.Tout d'abord, nous étudions la stabilité d'une boucle de rétroaction négative générique avec retard, qui est sensible aux instabilités et aux oscillations. La boucle de rétroaction négative peut décrire aussi bien des oscillateurs génétiques que la régulation négative d'une population de cellules. Comprendre ce qui affecte la stabilité (ou l'instabilité) est donc pertinentpour les deux échelles de modélisation (intracellulaire et population de cellule) d'intérêt ici. Ensuite, nous montrons comment l'interaction (communication cellule-cellule par un facteur diffusible) peut transformer une collection d'oscillateurs mous en une horloge robuste et résistante au bruit. Des données expérimentales soutiennent cette interprétation. Par la suite, nous évaluons le potentiel de renouvellement des tissus humains à long-terme. Nous discutons comment estimer l'étendue du renouvellement cellulaire dans le muscle cardiaque. Nous avons trouvé que le c\oe ur humain avait une capacité limitée de se régénérer. Des dizaines d'essais cliniques basés sur des traitement d'accidents cardiaques par cellules souches sont en cours; nos résultats montrent que ces thérapies sont sûrement sur-estimées. Nous étudions aussi un modèle récent pour l'interaction tumeur-immune, et le rôle du système immunitaire dans la rémission à long terme de la leucémie myéloïde chronique. Enfin, nous discutons des approches intégratives et multiéchelles (moléculaire/population). Dans une première étude, nous utilisons un modèle moléculaire du cycle cellulaire pour explorer comment la division cellulaire est modulée par l'horloge circadienne. Dans une deuxième étude, nous caractérisons les effets de la dérégulation de l'horloge circadienne sur la prolifération cellulaire