Le rôle de la phosphatase DUSP6 dans le contrôle de la tumorigenèse et de l’inflammation intestinale

La voie de signalisation ERK/MAPK est connue pour son implication dans la progression du cycle cellulaire et dans le contrôle de la différenciation dans les cellules épithéliales intestinales. La phosphatase cytoplasmique DUSP6 a pour seuls substrats les kinases ERK1/2, kinases effectrices de la voie ERK/MAPK. Son rôle dans le contrôle des différents processus influencés par la signalisation ERK/MAPK n’a encore jamais été étudié dans l’épithélium intestinal et colique, malgré l’implication connue de cette voie de signalisation dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation des cellules épithéliales intestinales. Pour étudier son rôle dans le maintien de l’homéostasie intestinale, un modèle de souris invalidée pour Dusp6 a été utilisé. De façon intéressante, une augmentation de la prolifération cryptale et un allongement des cryptes ont été observés dans le côlon de souris Dusp6-/- comparé aux souris Dusp6+/+. Cette augmentation de la prolifération cryptale permet notamment un développement plus rapide d’organoïdes de côlon démontrant ainsi une meilleure capacité de régénération épithéliale. De plus, une augmentation du nombre de cellules caliciformes a été observée dans le côlon des souris invalidées pour Dusp6. Une augmentation du nombre de cellules de Paneth et des cellules intermédiaires Paneth/caliciformes a été aussi observée dans l’iléon des souris Dusp6-/-. Cette augmentation de la prolifération, de la différenciation des cellules à mucus et de la capacité de régénération protège l’épithélium colique d’un stress induit par un traitement au dextran sulfate (DSS). Pour étudier l’implication de la phosphatase DUSP6 dans la tumorigenèse colorectale, un modèle de souris ApcMin/+;Dusp6-/- a été généré. De façon intéressante, ces souris ont développé plus de polypes dans l’intestin grêle et dans le côlon que les souris ApcMin/+;Dusp6+/+. De plus, l’expression de DUSP6 en ARNm a été analysée dans des tumeurs colorectales humaines et pairées avec une marge saine. De manière intéressante, le niveau des transcrits de DUSP6 est diminué dans les tumeurs colorectales et ce, de façon plus prononcée dans les stades avancés. Finalement, le rôle de DUSP6 dans différents processus associés à la carcinogenèse a été étudié dans des cellules cancéreuses colorectales sous-exprimant DUSP6 grâce à un ARN interférant. Une augmentation de l’activité ERK1/2, de la capacité de croissance en indépendance d’ancrage et de la capacité invasive a été observée chez les cellules HT29 sous-exprimant DUSP6, mais pas chez les HCT116. En conclusion, DUSP6 est impliqué dans le maintien de l’homéostasie grâce à son contrôle de la prolifération cryptale et de la différenciation cellulaire. De plus, en inhibant l’activité ERK1/2, cette phosphatase régularise négativement la tumorigenèse intestinale