Synthesis and evaluation of novel HDAC inhibitors : modulation of chromatin structure

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2014More than 15 HDAC inhibitors (HDACi) have been tested in preclinical and clinical studies. However, most of them are not selective of a particular HDAC class or isoform. Due results not only in therapeutic response but also in serious side effects, the development of new and selective HDACi is a priority from a therapeutics point of view. In the present study, we aimed to synthesize a new capping group structure with a quinolinic core in order to increase the selectivity and potency of HDACi. The work consisted on a four step synthesis of 2-iodo-quinolin-8-yl acetate. The products obtained in each step were monitored by Thin Layer Chromatography and High Performance Liquid Chromatography. Moreover the melting points were determined and the compounds were analyzed by Infrared Spectroscopy (IR). We were able to obtain 8-hydroxyquinoline-N-oxide, 2-oxo-1,2-dihydroquinolin-8-yl acetate, 2-chloro-quinolin-8-yl acetate, and 2-iodo-quinolin-8-yl acetate derivatives, although with different yields and purity. Indeed, the results of the IR spectra analysis of the different samples confirmed that the quinoline core and functional groups in positions 2 and 8 were present in compounds synthesized. The experimental work thus constitutes a starting point for the synthesis of new HDACi, which can intervene not only in the oncologic diseases therapeutics but also in the discoveries of other forms of treatment of several pathologies.Mais de 15 inibidores de HDAC (HDACi) têm sido testados em estudos pré-clínicos e clínicos. No entanto, a sua maioria não é particularmente seletiva de uma classe ou isoforma de HDAC. Devido a resultados não apenas na resposta terapêutica, mas também em efeitos colaterais graves, o desenvolvimento de novos HDACi seletivos é uma prioridade do ponto de vista terapêutica. No presente estudo, o objetivo foi sintetizar uma nova estrutura do capping group utilizando como base um núcleo quinolínico, de modo a aumentar a seletividade e potência do HDACi. O trabalho consistiu na síntese do acetato de 2-iodo-quinolin-8-il, em quatro etapas. As sínteses foram monitorizadas por Cromatografia em Camada Fina e Cromatografia Líquida de Alta Eficiência, e os compostos foram analisados pelos pontos de fusão e por Espectroscopia de Infravermelho (IV). Obteve-se os derivados 8-hidroxiquinolina-N-óxido, acetato de 2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il, acetato de 2-cloro-quinolin-8-il e acetato de 2-iodo-quinolin-8-il, embola com diferentes rendimentos e purezas. De facto, os resultados obtidos por IV confirmaram que o núcleo de quinolina e os grupos funcionais nas posições 2 e 8 estavam presentes nos compostos sintetizados. O trabalho experimental constitui assim um ponto de partida para a síntese de novos HDACi, podendo intervir não só na terapêutica de doenças oncológicas como também na descoberta de outras formas de tratamento de diversas patologias.University of Veterinary and Pharmaceutical Sciences (Brno, República Checa)