Towards novel strategies to improve lipid homeostasis - targeting the intestine

Een overschot aan cholesterol in het bloed (hypercholesterolemie), een belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten, komt veelvuldig voor. Dit komt door te hoge dagelijkse inname en doordat cholesterol zeer moeilijk afbreekbaar is. Het lichaam kan cholesterol slechts kwijtraken door het ofwel direct uit te scheiden in de ontlasting, ofwel door het eerst in de lever om te zetten in galzouten. Galzouten mediëren cholesteroluitscheiding, maar zijn ook nodig om efficiënt cholesterol in de darm op te kunnen nemen. Galzouten worden echter door darmbacteriën omgezet in toenemend lipofiele (‘vetminnende’) vormen, die darmcelwanden kunnen beschadigen en in verband gebracht zijn met (voorstadia van) darmkanker. Recent werd duidelijk dat transport van cholesterol via de bloedbaan naar de darmholte, “TransIntestinale Cholesterol Excretie” (TICE) genaamd, een grote rol kan spelen in cholesteroluitscheiding. Stimulatie van TICE zou een aantrekkelijk therapeutisch doel kunnen worden. Wij hebben de invloed van verschillende interventies in de darm op cholesterol- en galzouthuishouding getest. Onze studies laten allereerst zien dat versnelling van de darmpassage met het veelgebruikte laxeermiddel polyethyleen glycol (PEG) in ratten geen invloed had op cholesterolopname en -uitscheiding. Daarentegen verminderde PEG de omzetting van galzouten in de darm. In muizen bleek dat een hoogvet dieet met zeer weinig meervoudig onverzadigde vetten TICE stimuleerde en de cholesteroluitscheiding verdubbelde in vergelijking met een standaard hoogvet dieet. Tenslotte vonden we dat bepaalde muizen, die spontaan extreem veel hydrofiele (‘waterminnende’) galzouten produceren, nauwelijks cholesterol opnamen en zeer veel cholesterol uitscheidden in de ontlasting via TICE. Samenvattend kunnen eenvoudige interventies gezondheidsbevorderende effecten hebben op de cholesterol- en galzouthuishouding. Vervolgstudies kunnen bij mensen het effect van inname van bijvoorbeeld niet-absorbeerbare vetten (om negatieve effecten van verzadigde vetten te voorkomen) en hydrofiele galzouten op TICE vaststellen, en het mogelijk beschermende effect van PEG op galzoutomzetting uitwijzen. Hypercholesterolemia (excess cholesterol in blood), an important risc factor for cardiovascular disease, is highly prevalent. This is due to high dietary intake and resistance of the cholesterol molecule against breakdown. The only way to dispose of cholesterol is direct excretion with feces or conversion to bile salts (BS) in the liver. Besides mediating excretion of the sterol nucleus BS also fulfill biological functions. BS are important for efficient absorption of cholesterol, fat and fat-soluble vitamins. BS are metabolized by intestinal bacteria into more lipophilic forms, that can damage cell walls and have been associated with (early stages of) intestinal carcinomas. Recently it has become clear that transport of cholesterol via the blood towards the intestinal lumen, called “TransIntestinal Cholesterol Excretion” (TICE), can play a major role in cholesterol excretion. Stimulation of TICE could become an attractive therapeutic target. We studied the influence of different interventions in the intestine on cholesterol- and BS homeostasis. Our studies show that acceleration of intestinal transit with the widely used laxative polyethylene glycol (PEG) in rats did not influence cholesterol uptake or excretion. On the other hand, PEG decreased intestinal microbial conversion of BS in the intestinal lumen. In mice we found that a high fat diet with extremely low amounts of polyunsaturated fatty acids stimulated TICE and doubled cholesterol excretion compared with a standard high fat diet. Finally, we found that specific mice, that sponateously secrete extremely hydrophilic BS, barely absorb cholesterol and excrete high amounts in their feces via TICE. In summary, simple interventions can have health-promoting effects on cholesterol and BS homeostasis. Future studies can establish the effects of intake of for example non-absorbable fats (to prevent the negative effects of saturated fats) and hydrophilic BS on TICE, and determine the possible protective effect of PEG on BS homeostasis.