The Effects of VEGFA/VEGFR interference on cell survival and angiogenesis in AML : preclinical and clinical studies

Acute Myeloïde Leukemie (AML) is een vorm van kanker die zich in het beenmerg ontwikkelt. Meer dan de helft van de patiënten reageert goed op behandeling met chemotherapie, maar vaak komt de ziekte na enige tijd weer terug. UMCG-promovendus Alida Weidenaar bracht de oorzaak van AML nader in kaart en onderzocht de effectiviteit van een nieuw medicijn tegen de ziekte. Uit het onderzoek blijkt dat het medicijn PTK787/ZK 222584 (PTK/ZK) in laboratoriumsetting het aantal AML-cellen reduceert. PTK/ZK lijkt effectief in de bestrijding van tumorcellen, en in het bijzonder leukemische stamcellen, cellen waarvan wordt gedacht dat ze zijn “achtergebleven” en niet hebben gereageerd op eerdere behandeling. Ook bracht Weidenaar het groeiproces van AML in het beenmerg nader in kaart. Ze onderscheidde drie patronen in de bloedvaten die de tumorcellen van groeistoffen kunnen voorzien. Aan de hand van het type vaatpatroon lijkt de behandeluitkomst voorspeld te kunnen worden. Een van de gevonden patronen was gerelateerd aan de aanmaak van VEGFA, een eiwit dat de vorming van bloedvaten stimuleert. De promovendus bracht ook de “communicatie” tussen kankercellen en de omringende cellen in kaart. Ook dit levert nieuwe aanknopingspunten op voor de bestrijding van AML. Acute Myeloid Leukemia (AML) is a hematological disorder that originates from bone marrow cells. Although most AML patients do respond to chemotherapy treatment, over 40% of them experience a relapse. AML is thought to be initiated and maintained by a subset of self-renewing Leukemic Stem Cells (LSC). To improve outcome, new therapeutic strategies are warranted. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) is an important growth factor. In (pediatric) AML, VEGF levels are elevated and adversely associated with prognosis. Co-expression of VEGFA and its VEGF-receptors has been reported on AML cells, where VEGF/VEGFR-signaling has proliferative effects. Moreover, increased VEGFA levels are associated with a higher micro vessel density in the bone marrow of newly diagnosed AML patients. In this thesis we investigated the potential implications of VEGF/VEGFR interference in targeting AML. We first studied the effect of PTK787/ZK 222584 (PTK/ZK), a VEGFR-inhibitor. In leukemic cell cultures (in vitro) we found that PTK/ZK reduced the number of pediatric AML-cells and LSCs. Therefore, PTK/ZK is a potentially effective approach in eradicating pediatric AML-cells and LSCs. In addition, we studied the angiogenesis in bone marrow biopsies of AML patients at diagnosis, and distinguished three morphological phenotypes. AML derived VEGF protein levels were higher in one of the phenotypes. Interestingly, the vessel morphology patterns were related to treatment outcome. These results suggest that vasculature patterns might be a useful tool to predict AML outcome. In conclusion, these studies elucidate the role of VEGFA/VEGFR signaling in AML and provide directions for future treatment strategies.