Combating gram-negative infectious diseases : controlling virulence factors through quorum quenching acylases from Pseudomonas aeruginosa

Resistente bacteriën bestrijden met quorum quencing acrylases van Pseudomanas aeruginosa Infectieziekten zijn in de hele wereld een groot probleem. De antibiotica-resistentie van ziekteverwekende Gram-negatieve stammen is toegenomen in de afgelopen decennia. Omdat deze toename sneller gaat dan de ontwikkeling van nieuwe antibiotica, is het belangrijk dat er een alternatieve behandeling gevonden wordt. Het merendeel van de Gram-negatieve bacteriën, inclusief Pseudomonas aeruginosa, hebben het vermogen een verscheidenheid van sociaal gedrag te vertonen, zoals het ´acyl-homoserine-lactonen quorum sensing´ (AHL-QS) systeem. Het is aangetoond dat de pathogeniciteit van P. aeruginosa wordt geregeld door het AHL-QS systeem. Preventie van het AHL-gemedieerde QS, quorum quenching (QQ) genoemd, kan nuttig zijn om de gemoduleerde-virulentie producten te stoppen en zou kunnen leiden tot het verhogen van de gevoeligheid van de pathogenen voor het normale gastheer immuunsysteem. Het alternatief dat Mariana Wahjudi presenteert in haar proefschrift, bestrijdt bacteriële pathogenen en hun resistentie door het verstoren van de routes die leiden totvirulentie, zonder aantasting van de bacteriële overleving en groei of van de gastheerstofwisseling. Wahjudi bestudeerde de functie van P. aeruginosa AHL-acylases als QQ acylases bij het regelen van de virulentiefactoren met in vitro onderzoek van P. aeruginosa, en in vivo bij het C. elegans model. Zij concludeert dat zowel PvdQ en HacB, beide NTN-hydrolase eiwitten uit P. aeruginosa PAO1, fungeren als quorum quenching AHL-acylases, die mogelijk sterke kandidaten zijn voor de antibacteriële therapie tegen Pseudomonas-infecties. Ook toonde zij aan dat de sproei-gevriesdroogde-PvdQ trehalose en inuline formuleringen geschikt zijn voor pulmonale toediening. Infectious diseases cause a serious problem worldwide. The antibiotic resistance of Gram-negative strains has increased over the last decades. The emergence is so faster than the development of new antibiotics to address those that it is important to find an alternative treatment for the anti-infective against Gram-negative pathogens. Most of the Gram-negative bacteria, including Pseudomonas aeruginosa, have the ability of accommodating a variety of social behaviours, including acyl-homoserine-lactones quorum sensing (AHLs-QS) system. The pathogenicity of P. aeruginosa has been shown to be regulated by the AHLs-QS system. Prevention of the AHLs-mediated QS, called as quorum quenching (QQ), may be useful to stop the modulated-virulence products and will lead to increasing the susceptibility of the pathogens to normal host immune systems. The alternative presented by Mariana Wahjudi in her thesis deals with bacterial pathogens and circumvention of drugs resistance by disturbing the pathways mediating the virulence without affecting the bacterial survival, growth, or the host’s metabolism. The function of P. aeruginosa AHL-acylases as QQ acylases was studied by her in controlling the virulence factors of P. aeruginosa in in vitro study and in in vivo C. elegans model. In conclusion, she can states that both PvdQ and HacB, the Ntn-hydrolase proteins from P. aeruginosa PAO1, function as quorum quenching AHL-acylases which might be strong candidates for antibacterial therapy against Pseudomonas infections. Wahjudi also demonstrated that the spray-freeze-dried-PvdQ trehalose and inulin based formulations are suitable for pulmonary delivery.