Translational PKPD modeling in schizophrenia : predicting human receptor occupancy

Translationeel onderzoek in de farmaceutische industrie is gericht op het voorspellen van de effecten van geneesmiddelen in klinische situaties, gebaseerd op in vitro metingen en preklinische gegevens uit studies bij proefdieren. Het doel van het onderzoek beschreven in dit proefschrift was om een translationeel farmacokinetisch- farmacodynamisch (PKPD) model voor het voorspellen van de effecten van geneesmiddelen bij schizofrenie te ontwikkelen. Dit doel werd bereikt door de integratie van in vitro en in vivo preklinische gegevens met mechanistische PKPD modellen om de receptorbezetting van antipsychotica bij de mens te voorspellen. Een tweede doelstelling was het voorspellen van extrapiramidale bijwerkingen op basis van preklinische in vivo informatie. Schizofrenie is een ernstige en invaliderende aandoening, die gepaard gaat met een duidelijke sociale en beroepsmatige dysfunctie, een vertienvoudiging van het suïcidale risico, een intensieve aanspraak op de beschikbare middelen in de gezondheidszorg en een slechte prognose. Het is nu algemeen aanvaard dat overmatige dopamine-afgifte in het striatum een centrale rol speelt in de pathofysiologie van schizofrenie. Verschillende studies suggereren dat blokkade van D2-receptoren de sleutel is tot de antipsychotische werking van conventionele neuroleptica en nieuwe antipsychotica. Daarom wordt de dopamine D2-receptor bezetting (D2RO) beschouwd als een potentiële biomarker voor het succes van een anti-schizofrenie behandeling. Het bepalen van de receptorbezetting is belangrijk, zowel in de beginfase van de ontdekking van geneesmiddelen, waar nauwkeurige kennis van de bezettingsgraad zou kunnen helpen om de geschiktheid van een kandidaat-geneesmiddel voor verdere ontwikkeling te bepalen, maar ook later in het ontwikkelingsproces, waar metingen van de receptorbezetting kunnen helpen bij de keuze van de dosering. De ontwikkeling van een translationele methode om de D2RO in de mens te voorspellen op basis van PKPD modellen impliceert het vertalen van informatie van de rat naar de mens. De verdeling van het geneesmiddel naar de hersenen is in dit opzicht een belangrijke factor. Deze verdeling wordt bepaald door complexe passieve en actieve transportprocessen. Daarnaast is de binding van het geneesmiddel aan de receptor ook een dynamisch proces. Daarom hebben we mechanistische PKPD modellen gebruikt om het tijdsverloop van de receptorbezetting en de farmacodynamische respons bij de rat en de mens te voorspellen. Deze modellen bevatten afzonderlijke vergelijkingen voor de biofase-kinetiek, de kinetiek van associatie aan en dissociatie van de receptor om de binding van geneesmiddelen aan receptoren te beschrijven. Het belangrijkste kenmerk van deze mechanistische modellen is hun vermogen om de systeem- en geneesmiddel-specifieke parameters te onderscheiden, wat nuttig is gebleken bij de extrapolatie van de behandelingseffecten van de rat naar de mens. Translational research, in a pharmaceutical industry context, aims to predict drug effects in clinical situations based on in vitro and preclinical information from studies in laboratory animals. In this thesis we aimed to develop a translational pharmacokinetic and pharmacodynamic (PKPD) modeling framework for the prediction of drug effects in schizophrenia. This was pursued by integrating in vitro and in vivo preclinical data with mechanism-based PKPD models to predict the target occupancy of antipsychotic drugs in humans. The prediction of extrapyramidal side effects on the basis of preclinical in vivo information was an additional objective. Schizophrenia is a severe and disabling disorder, associated with a marked social and occupational dysfunction, a tenfold increase in suicidal risk, an intensive use of healthcare resources, and a poor prognosis. It is now widely accepted that excessive dopamine release in the striatum plays a central role in the pathophysiology of schizophrenia. Several studies suggest that blockade of D2 receptors is the key to antipsychotic efficacy for both conventional neuroleptics and novel antipsychotics. Hence, dopamine D2 receptor occupancy (D2RO) is considered as a potential biomarker for anti-schizophrenic treatment. Estimation of target occupancy is important both in early drug discovery, where accurate knowledge of the degree of occupancy could help to determine the suitability of a drug candidate for further development, as well as later in the drug development process, where target site occupancy measurements can guide dose selection. The development of a translational tool to predict human D2RO (based on PKPD models) involves scaling of information from rat to human. Drug distribution to brain is a key factor in this respect. Drug distribution to the brain involves complex passive and active transport processes and drug binding to receptor is also a dynamic mechanism. Hence, we used mechanism-based PKPD models to predict the time course of target occupancy and pharmacodynamic responses in rats and human. These models contain separate expressions to parameterize biophase kinetics and receptor association–dissociation kinetics to describe the drug binding to receptors. The important feature of these mechanistic models is their ability to distinguish the system- and drug- specific parameters, which has been proven to be useful in the extrapolation of treatment effects from rat to human. In chapters 3 & 4, we started building the translational framework with the development of a mechanism-based PKPD model to predict the time course of receptor occupancy following administration of antipsychotic drugs in rats. In this regard we aimed at developing a physiology-based model to explain the drug transport at the blood-brain barrier (BBB) in conjunction with a receptor model to describe the kinetics of association and dissociation at the dopamine D2 receptor. In the development of antipsychotic drugs, the information on drug distribution into brain and the time course of receptor occupancy is rather sparse. So, a population-based approach was utilized to integrate information from different sources.