Genetics of celiac disease and its diagnostic value

Coeliakie (CD) is een veel voorkomende chronische aandoening van de dunne darm door abnormale cellulaire reacties op glutenpeptiden. Door de zeer uiteenlopende symptomen wordt de ziekte vaak niet gediagnosticeerd. CD is een multifactoriële aandoening met als voornaamste genetische risicofactor HLA-DQ2/DQ8 moleculen. Het doel van dit proefschrift is om de identificatie en replicatie van genetische risicovarianten voor CD te bediscussiëren en een risicomodel te ontwikkelen om de diagnose van CD te kunnen verbeteren. Hoofdstuk 1 introduceert CD, de pathogenese en de genetische achtergrond. Hoofdstuk 2 valideert een nieuwe “high-throughput” HLA-tagSNP aanpak in drie Europese populaties. In hoofdstuk 3 repliceren we de eerste genoombrede associatie bevindingen in de Italiaanse bevolking en tonen we aan dat CD risico-loci verschillend zijn geassocieerd in verschillende populaties. Door de sociaaleconomische last van CD is er behoefte aan verbeterde diagnostiek en vroege preventie. Hoofdstuk 4 toont hoe genetische risicoprofilering kan worden gebruikt als een diagnostische of screening tool voor CD. Hoofdstuk 5 beschrijft dit risicoprofiel op basis van HLA en 10 non-HLA risico-allelen. In hoofdstuk 6 verbeteren en valideren we dit model met 26 en 57 risicovarianten en repliceren dat in twee cohorten. Beide studies tonen aan dat het toevoegen van non-HLA risico-allelen de identificatie van hoogrisico individuen verbetert. In hoofdstuk 7 bespreken we wie kan profiteren van deze genetische profielen en hoe we de nauwkeurigheid van risicovoorspellingen verder kunnen verbeteren. Tot slot, dit proefschrift toont dat risicoprofilering voor CD heel goed een toepassing kan hebben in het identificeren van individuen met een hoog risico voor CD. Celiac disease (CD) is a common chronic disorder of the small intestine, resulting from aberrant cellular responses to gluten peptides. Because the disease has variable and sometimes vague symptoms, it often remains undiagnosed. CD is a multifactorial disorder with the major genetic risk factor being HLA-DQ2/DQ8 molecules. The aim of this thesis was to discuss the identification and replication of genetic risk variants for CD and to develop a risk model that can improve diagnosis. Chapter 1 introduces CD, its pathogenesis and its genetic background. Chapter 2 validates a novel HLA-tagSNP approach for high-throughput genotyping in three European populations. Chapter 3 replicates the first genome-wide association findings in an Italian population and shows that CD risk loci are differently associated in different populations. Since CD is a major socio-economic burden, improved diagnosis and early prevention is sorely needed. Chapter 4 shows how genetic risk profiling could be used as a diagnostic or screening tool for CD. Chapter 5 describes this risk profile based on HLA and 10 non-HLA risk alleles. In chapter 6, we improve and validate this model using 26 and 57 variants and replicate the results in two other types of cohorts. Both studies showed that adding non-HLA risk alleles improves identification of high-risk individuals. In chapter 7, we discuss who can benefit from this genetic profiling and how to improve the accuracy of the risk prediction. Finally, my thesis shows that risk profiling for CD may well have a clinical application for reliably identifying individuals at high risk for CD.