Alphavirus-based therapeutic immunization against cervical neoplasia : unraveling immunological mechanisms

De strijd tegen baarmoederhalskanker biedt hoopgevende resultaten. Na de recente introductie van een vaccin dat het ontstaan van baarmoederhalskanker tegengaat, is er nu ook zicht op een nieuwe, effectieve behandeling. Al eerder ontdekten UMCG-onderzoekers dat het Semliki Forest virus (rSFV; een gemodificeerd knaagdiervirus) mogelijkheden biedt in de strijd tegen baarmoederhalskanker. Onderzoek van promovendus Mateusz Walczak toont de effectiviteit van dit middel aan. Deze studie vormt mede aanleiding om rSFV bij mensen te testen. Walczak onderzocht onder meer of het afweersysteem de effectiviteit van rSFV kan beïnvloeden. Tumoren kunnen namelijk cellen aantrekken die de effectiviteit van immuuntherapie verminderen. Voorbeelden daarvan zijn ‘regulatoire T-cellen’ (Tregs). Walczak laat echter zien dat deze cellen de effectiviteit van het nieuwe rSFV-vaccin nauwelijks beïnvloeden. Ook laat hij zien dat door aanvullende gerichte bestraling de hoeveelheid HPV-specifieke T-cellen in de tumor, opgewekt met rSFV, toeneemt. Door bestraling lijkt de effectiviteit van immuuntherapie dus verder toe te nemen. Walczak concludeert dat rSFV goede kansen biedt in de strijd tegen baarmoederhalskanker en de voorloperstadia van de ziekte. De eerst klinische studies staan gepland voor 2012 Cervical cancer is caused by persistent infection with high-risk human papillomavirus (HPV). Prophylactic HPV-vaccination can prevent cervical cancer. Since available prophylactic HPV-vaccines cannot clear existing HPV-infections and commonly used methods to treat cervical cancer have reached the ceiling of their efficacy and may induce severe side effects, it is of great interest to develop novel therapeutic strategies to treat cervical cancer patients. One of these strategies may be immunotherapy as it is known that cellular immunity plays an important role in clearing HPV infection. Recombinant Semliki Forest virus replicon particles encoding a fusion protein of E6 and E7 from HPV type 16 (SFVeE6,7) represent a promising potential candidate for the therapeutic immunization against HPV-induced cervical cancer. In this thesis, tumor-specific immune responses induced by rSFV replicon particles were investigated and selected immunological mechanisms that influence these responses were elucidated. These immune responses were not (or only marginally) hampered by vector-specific immunity and regulatory T cells and could not be further improved using heterologous prime-boost immunization protocols. On the other hand, local tumor irradiation stimulated specific T cell trafficking (induced by rSFV immunization) into the tumor. Taken together, these pre-clinical studies indicate that rSFV replicon particles induce potent T cell immunity. Therefore therapeutic immunization based on the use of rSFV appears to be a promising and feasible approach to treat HPV-induced neoplasia. Clinical trials are required to prove the efficacy of rSFV in humans.