Bacterial infection and ANCA-associated vasculitis - connecting mechanisms

ABSTRACT: ANCA-associated vasculitides are a group of chronic, autoimmune mediated inflammatory disorders characterised by the presence of anti-neutrophil cyoplasmic autoantibodies (ANCA). When untreated, the disease progresses fast and will cause severe damage to the airways and kidneys. Although the disease mechanisms are increasingly being understood, it is still unclear why certain people develop autoimmunity. Likely a certain genetic background is involved. Also there are indications that bacterial infection could play a role. The focus of this thesis was on mechanisms involved. First, it was investigated whether or not antibodies against complementary Proteinase-3 are present in patients with PR3-ANCA associated vasculitis. Furthermore, the possible role of Toll-like receptors was investigated. Toll-like receptors are important detectors of bacterial proteins and DNA, and we studied the expression of these receptors in white blood cells from patients with ANCA-associated vasculitis. In addition, the capacity of bacterial proteins to stimulate the production of ANCA was studied. KORTE SAMENVATTING: ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV) is een zeldzame auto-immuunziekte, waarbij de kleinste bloedvaten ontstoken raken. De ontsteking is het gevolg van een ontsporing van het immuunsysteem, dat een klein deel van het eigen lichaam als ‘vreemd’ beschouwt en hiertegen in actie komt. Als het immuunsysteem niet met medicijnen wordt onderdrukt, kan ernstige schade aan nieren en longen optreden. Promovendus Henko Tadema ontdekte dat de productie van de antistoffen die zich tegen het eigen lichaam richten, in het laboratorium kan worden gestimuleerd met CpG-DNA. In een levend organisme lijkt hetzelfde mogelijk met bacterieel DNA. Ook ontdekte Tadema dat bij AAV-patiënten op de celwand van monocyten en NK-cellen (beide witte bloedcellen) meer Toll-like receptoren actief worden. Deze receptoren zijn gespecialiseerd in het herkennen van bacteriële structuren. Ook vond hij dat niet bij alle patiënten met PR3-AAV antistoffen tegen complementair PR3 voorkomen. Dit weerspreekt eerder onderzoek, dat suggereerde dat AAV wordt veroorzaakt door een infectie. Deze en andere conclusies dragen bij aan het begrip van de mechanismen die een rol spelen bij het ontstaan van AAV als gevolg van bacteriële infectie. Er werden echter geen bevindingen gedaan die op korte termijn zullen leiden tot bijvoorbeeld de ontwikkeling van een medicijn.