The role of heat shock proteins in polyQ disorders

Abstract: The polyglutamine (polyQ) disorders are diseases of the central nervous system, caused by a CAG triplet expansion in the affected genes, leading to protein aggregation and inclusion formation of the mutant protein in neurons. The size of the expanded CAG repeat correlates with the age at disease onset, yet, up to 50% of the variation in age of onset is determined by other additional factors. Heat shock proteins (HSP) play a central role in protein homeostasis and thus may be crucial in polyQ disease progression. For a selected group of polyQ patients we indeed found that expression of the HSP “DNAJB1” correlated with the age of onset, independent of the length of the CAG repeat expansion. Moreover, in post mortem brain tissue changes in DNAJB1 localization was associated with cellular stress in degenerating neurons. We also searched within the relatively poorly studied HSPB family for other modifiers of polyQ aggregation. HSPB7 was identified as the strongest suppressor of polyQ aggregation that also suppressed neurodegeneration in a Drosophila model of polyQ disease. The activity of HSPB7 was found be dependent on autophagy , the bulk degradation system of the cell. Yet, another member of the family, HSPB9, also suppressed polyQ related aggregation and toxicity but in an autophagy independent manner, using the proteasomal degradation route. These data indicate that a large functional differentiation has evolved for the human HSPB family and shows that different protein quality control routes together are important for the cellular protein homeostasis and the defense against polyQ diseases. Samenvatting: Polyglutamine (polyQ) ziekten zijn aandoeningen van het centrale zenuwstelsel en worden veroorzaakt door een verlenging van een repeterend element (CAG) in de aangedane eiwitten, leidend tot eiwitaggregatie in neuronen. De lengte van de CAG repetitie correleert met de beginleeftijd van de ziekte. Daarnaast wordt tot 50% van de variatie in de beginleeftijd veroorzaakt door nog onbekende factoren. Heat shock eiwitten (HSP) spelen een centrale rol in de eiwitbalans in cellen en worden verondersteld een rol te kunnen spelen in het verloop van polyQ ziekten. Voor een specifieke groep van polyQ patiënten is nu gevonden dat de expressie van een bepaald HSP, DNAJB1, correleert met de beginleeftijd van de ziekte, onafhankelijk van de lengte van de CAG verlenging. Verder is in postmortaal hersenmateriaal gevonden dat verandering in de lokalisatie van DNAJB1 in degenererende hersencellen was geassocieerd met cellulaire stress. In dit project is daarnaast ook voor een andere, nog vrij beperkt bestudeerde HSPB familie onderzocht of zij polyQ aggregatie tegen kunnen gaan. Hierbinnen bleek HSPB7 de sterkste remmer van polyQ aggregatie en toxiciteit. HSPB7 kon ook neurodegeneratie tegengaan in een Drosophila model voor polyQ ziekten en werking ervan is gerelateerd aan autofagie, een cellulair afbraak systeem voor organellen en aggregaten. Een ander HSPB familielid, HSPB9, kon dit ook, maar maakte hiervoor juist gebruik van het proteasomale afbraak systeem. Onze data duiden verder op een functionele differentiatie van de HSPB familieleden en laat zien dat verschillende eiwit kwaliteit controle systemen samen van belang zijn voor de verdediging tegen polyQ ziekten.