Antipsychotische drugs; de serotonine-dopamine hypothese

De afgelopen 20 jaar heeft het onderzoek zich gericht op de werkingsmechanismen van de atypische APD’s. In 1989 suggereert Meltzer voor het eerst de serotonine-dopamine hypothese. Deze hypothese suggereert dat de werking van de SGA’s gebaseerd is op een interactie tussen het serotonine (5-HT) en dopamine systeem. De relatief sterke blokkade van de 5-HT2a receptoren, gecombineerd met een zwakker antagonisme van dopamine D2 receptoren, is de enige farmacologische overeenkomst tussen de verschillende ADP’s. De hypothese stond model bij de ontwikkeling van nieuwe SGA’s met een betere effectiviteit en minder bijwerkingen. Hoewel atypische antipsychotische drugs voordelen hebben ten opzichte van eerder gebruikte medicijnen gaan ook de APDs niet zonder bijwerkingen gepaard. Een van de belangrijke bijwerkingen van verschillende atypische APD’s is de significante toename in lichaamsgewicht en hypothermie. Het is nog steeds onduidelijk of de werking van de SGA’s gebaseerd is op een interactie tussen het serotonine (5-HT) en dopamine systeem. Is de werking van atypische APD’s te verklaren door relatief sterke blokkade van de 5-HT2a receptoren, gecombineerd met een zwakker antagonisme van dopamine D2 receptoren? Of verklaart de alternatieve hypothese van de Kapur en Seeman de werking beter, die de verschillen tussen typische en atypische APD’s volledig toeschrijven aan alleen de dopamine D2 receptor interactie. In het onderzoek worden de effecten van olanzapine en topiramate op de gewichtsregulatie, voedselpatronen en thermoregulatie in vrouwtjes ratten onderzocht. De vraag is vervolgens welke hypothese de olazapine resultaten ondersteund. Dit op basis van de verwachte olanzapine geïnduceerde toename in lichaamsgewicht en hypothermie. Aan de hand van extra experimenten zoals het toedienen van een 5-HT1A antagonist en een sucrose test, kan de mogelijke betrokkenheid van serotonine (5-HT) ofwel dopamine receptoren bediscussieerd worden. De resultaten ondersteunen de alternatieve hypothese van Kapur en Seeman niet, aangezien er duidelijk meer receptoren dan alleen de dopamine D2 receptor betrokken zijn bij de werking van atypische APD’s zoals olanzapine. Over het algemeen kan worden gesteld dat atypische APD’s een complex farmacologisch profiel hebben, met affiniteit voor talrijke receptor en geen selectiviteit heeft voor een enkele receptor of molecuul. Verder onderzoek is nodig om de dopamine-serotonine interacties via verschillende 5-HT receptor subtypes te verduidelijken en te bepalen hoe deze informatie gebruikt kan worden voor het ontwerpen van nieuwe antipsychotica.