Sphingolipids, ABC transporters and chemosensitivity in neuroblastoma

Resistentie is een groot probleem tijdens de behandeling van tumoren met chemotherapie. Dit is ook het geval voor het neuroblastoom, een tumor die voorkomt bij jonge kinderen. Met name kinderen ouder dan 1 jaar en met een ziekte in een vergevorderd stadium hebben, ondanks intensieve behandeling, een slechte prognose. Dit onderzoek was erop gericht om tumorcellen, en neuroblastoomcellen in het bijzonder, gevoeliger te maken voor cytostatica. Dit hebben we op twee manieren proberen te bereiken. Ten eerste hebben we onderzocht of het modulatie van het sfingolipidenmetabolisme effect heeft op de activiteit van eiwitten die vaak betrokken zijn bij resistentie, de ABC transporteiwitten Pgp en MRP1. Het verstoren van het sfingolipidenmetabolisme bleek echter geen effect te hebben op de Pgp en MRP1 activiteit. De tumorcellen werden dus niet gevoeliger voor een behandeling met cytostatica. Ten tweede hebben we onderzocht of de behandeling van neuroblastoom cellen met de combinatie van een cytostaticum (paclitaxel) en een remmer (PDMP) van een specifieke stap in het sfingolipidenmetabolisme resulteerde in ceramide-geïnduceerde geprogrammeerde celdood. Ceramide is een sfingolipide waarvan bekend is dat het signalen door kan geven die leiden tot celdood. De genoemde behandeling resulteerde in verhoogde ceramide niveaus en een drastische verlaging van de celoverleving. Echter, de verminderde celoverleving bleek niet het gevolg van ceramide-geïnduceerde celdood, maar het resultaat van een sfingolipiden onafhankelijk effect van paclitaxel en PDMP op de celcyclus. Hierdoor ontstonden cellen met een te veel aan chromosomaal DNA (hyperploïde cellen). Samenvattend kunnen we concluderen dat modulatie van het sfingolipiden-metabolisme in neuroblastoomcellen vooralsnog niet de gewenste effecten heeft voor het verminderen van resistentie.