miR-33 regulates cell proliferation, cell cycle progression and liver regeneration

Der Cholesterin-Stoffwechsel ist sehr streng auf zellulärer Ebene reguliert und ist essentiell für das Zellwachstum. MicroRNAs (miRNAs), eine Klasse nicht-kodierender RNAs, wurden als kritische Regulatoren der Genexpression identifiziert und entfalten ihre Wirkung vorwiegend auf posttranskriptioneller Ebene. Aktuelle Arbeiten aus der Gruppe um Fernández-Hernando haben gezeigt, dass hsa-miR-33a und hsa-miR-33b, miRNAs die in den Intronsequenzen der Gene für die Sterol-regulatorischen Element- Bindungsproteine (SREBP-2 und SREBP -1) lokalisiert sind, den Cholesterin-Stoffwechsel im Einklang mit ihren Wirtsgenen regulieren. Gleichermaßen inhibiert miR-33 Schlüsselenzyme in der Regulation der Fettsäureoxidation, einschließlich CROT, CPT1A, HADHB, SIRT6, AMPKα, genauso wie IRS2, eine wesentliche Komponente des Insulin-Signalwegs in der Leber. Diese Studie zeigt, dass hsa-miR-33 Familienmitglieder nicht nur Gene in Cholesterin- und Fettsäure-Stoffwechsel sowie Insulin-Signalwege regulieren, sondern zusätzlich die Expression von Genen des Zellzyklus und der Zellproliferation modulieren. miR-33 inhibiert die Expression der CDK6 und CCND1, wodurch sowohol die Zellproliferation als auch die Zellzyklusprogression verringert wird. Die Überexpression von miR-33 induziert einen signifikanten G1 Zellzyklusarrest. Durch eine Inhibierung der miR-33 Expression mittels 2''F/MOE-modifiziert Phosphorothioat-Backbone Antisense-Oligonukleotiden, wird die Leberregeneration nach partieller Hepatektomie (PH) in Mäusen verbessert, was auf eine wichtige Rolle für miR-33 in der Regulation der Hepatozytenproliferation während der Leberregeneration hinweist. Zusammengefasst zeigen diese Daten, dass Srebf/miR-33 Locus kooperieren, um Zellproliferation und Zellzyklusprogression zu regulieren, und könnte somit auch relevant für die menschliche Leberregeneration sein.Cholesterol metabolism is tightly regulated at the cellular level and is essential for cellular growth. Cellular imbalances of cholesterol and fatty acid metabolism lead to pathological processes, including atherosclerosis and metabolic syndrome. MicroRNAs (miRNAs), a class of noncoding RNAs, have emerged as critical regulators of gene expression acting predominantly at posttranscriptional level. Recent work from Fernández-Hernando´s group and others has shown that hsa-miR-33a and hsa-miR-33b, miRNAs located within intronic sequences of the sterol regulatory element-binding protein (SREBP-2 and SREBP-1) genes, respectively, regulate cholesterol metabolism in concert with their host genes. Similarly, miR-33 targets key enzymes involved in the regulation of fatty acid oxidation including CROT, CPT1A, HADHB, SIRT6 and AMPKα, likewise, IRS2, an essential component of the insulin- signaling pathway in the liver. This study shows that hsa-miR-33 family members not only regulate genes involved in cholesterol and fatty acid metabolism and insulin signaling, but in addition modulate the expression of genes involved in cell cycle regulation and cell proliferation. Thus, miR-33 inhibited the expression of CDK6 and CCND1, thereby reducing cell proliferation and cell cycle progression. Over-expression of miR-33 induced a significant G1 cell cycle arrest and most importantly, inhibition of miR-33 expression using 2’F/MOE-modified phosphorothioate backbone antisense oligonucleotides improved liver regeneration after partial hepatectomy (PH) in mice, suggesting an important role for miR-33 in regulating hepatocyte proliferation during liver regeneration. Altogether, these data establish that Srebf/miR-33 locus may co-operate to regulate cell proliferation, cell cycle progression and may also be relevant to human liver regeneration